2020 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of drug dependence formation / relapse molecular mechanism focusing on neuroinflammation
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17K15758
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
雑賀 史浩 和歌山県立医科大学, 医学部, 助教 (10644099)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | コカイン / メタンフェタミン / ケモカイン / 炎症 / 前頭前皮質 / CPPテスト / ドパミン / 再燃・再発 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
この4年間、サイトカインやケモカインなどの炎症性メディエーターを介した神経炎症が薬物依存形成において重要な役割を果たすことを明らかにするため研究を行ってきた。
依存形成期：
メタンフェタミン（METH）・コカイン（COCA）精神的依存形成マウスモデルを確立した。METHおよびCOCA投与における前頭前皮質(PFC)におけるケモカインCCL2、CCL7やCXCL1発現増加が精神的依存形成に関与することをケモカイン受容体CCR2（CCL2、CCL7受容体）、CXCR2（CXCL1受容体）拮抗薬を用いたCPP法やケモカインリコンビナントの脳室内投与により明らかにした。ドパミンD1受容体シグナリングがMETHおよびCOCA誘発ケモカイン発現増加における上流因子として関与することを、ドパミン受容体拮抗薬および作動薬を用いた生化学実験より明らかにするとともに、ドパミンD1アゴニストは精神依存形成反応を示し、ドパミン受容体拮抗薬はMETHおよびCOCA精神的依存形成を減弱させた。
再燃・再発：COCAを用いた、再燃・再発モデルを確立した。COCA精神的依存形成後、2週間の操作によりCOCA誘発場所嗜好性を消失させた後、少量のCOCAによりマウスはCOCA欲求を再燃させる。この再燃時、CCR2拮抗薬を前処置しておくと、場所嗜好性の再燃・再発が抑制された。今後、CXCR2拮抗薬がこの再燃に及ぼす影響についても継続して検討を行う。
さらに、リコンビナントCCL2を脳室内投与すると、側坐核、前頭前皮質においてiba1陽性ミクログリアの活性化が認められたことおよびCOCA投与後におけるPFCのP2X受容体発現増加という結果を鑑みて、我々は、CX3CR1-GiおよびGqDREADDマウスを有していることから、ミクログリアが薬物依存に及ぼす影響についても検討を行っていきたい。
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