2018 Fiscal Year Research-status Report
薬物代謝酵素CYP2E1による産業化学物質毒性評価システムの確立
| Project/Area Number |
17K15862
|
|---|
| Research Institution | National Institute of Occupational Safety and Health,Japan |
|---|
Principal Investigator |
柳場 由絵 独立行政法人労働者健康安全機構労働安全衛生総合研究所, 産業毒性・生体影響研究グループ, 主任研究員 (90467283)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | CYP2E1 / 代謝物 / 1,2-ジクロロプロパン / 胆管癌 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
1,2-ジクロロプロパンの代謝物を検出するため、雄マウス（129sv)と雄CYP2E1ノックアウトマウスの肝臓を摘出し、肝臓ホモジネートと1,2-ジクロロプロパンを反応させどのような代謝物が生成されるかについて検討を行った。その結果、1-クロロ-2-プロパノールとメチルグリオキサールの濃度が経時的に増加し、1,2-ジクロロプロパンの中間代謝として生成される可能性が示唆された。また、ヒト肝細胞および胆管細胞を用いてそれらの代謝物のDNA損傷性を確認した。その結果、メチルグリオキサールにはDNA損傷性が濃度依存的に観察され、1,2-ジクロロプロパンの発がん性に関与する代謝物の一つである可能性が示唆された。また、今回同定した代謝物1-クロロ-2-プロパノールをマウスへ投与すると、代謝物としてメチルグリオキサールが生成されることを確認した。
マウスの肝臓に対する1,2-ジクロロプロパンの吸入ばく露による影響を調べた。その結果、1,2-ジクロロプロパン曝露により、ミトコンドリア呼吸鎖複合体I-IV活性が阻害されため、重度の肝障害を誘発する可能性や、ミトコンドリア機能不全などが明らかとなった。
経皮吸収性が高いと考えられているジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドは経皮吸収後肝臓でCYP2E1による代謝を受け、肝障害を誘発する可能性が示唆されている。そこで、野生型、CYP2E1ノックアウトマウスを用い、新たに確立した経皮投与方法を用いた経皮投与実験を行った。現在、解析中である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
緊急の災害調査事例等が発生したため、本研究課題に取り組む時間が少なくなった。
|
| Strategy for Future Research Activity |
CYP2E1過剰発現細胞を用い、代謝過程でCYP2E1が関与するであろう化学物質を選定しCYP2E1の誘導やDNA損傷性について検討を行う。
動物実験ではCYP2E1KOマウスを用い、1,2-ジクロロプロパンの代謝物として同定したメチルグリオキサールの生成について検討を行う。
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドの経皮曝露後のマウスの血液、組織、尿中におけるジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド濃度およびそれらの代謝物ついて、経時的な濃度変化を解析し、各化学物質の皮膚透過性について検討する。
|
| Causes of Carryover |
急務の災害調査での解析に時間要しているため、本研究課題への取り組み時間が確保でなく、計画に遅れが生じているため。
|
