2018 Fiscal Year Annual Research Report
Helicobacter pylori CagA-induced dephosphorylation of E-cadherin and its involvement in carcinogenesis
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17K15926
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
藤井 裕美子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任助教 (30722334)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ヘリコバクター・ピロリ / 胃粘膜病変 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの研究結果から、CagA依存的なE-cadherinチロシン脱リン酸化はSHP2を介していることが示唆された。そこで、SHP2の発現を抑制した細胞においてCagA発現時のE-cadherinチロシンリン酸化量を調べたところ、予想に反し、依然としてE-cadherinのリン酸化量低下が見られた。CagAはSHP2のホモログであるSHP1と結合してその脱リン酸化酵素活性を増加させることから、次にSHP1の関与を検討した。SHP1を過剰発現するとE-cadherinチロシンリン酸化量が低下した。そこで、SHP1およびSHP2の働きを阻害する変異体を発現した時のCagA依存的なE-cadherinリン酸化量変化を観察したところ、それぞれ単独に阻害した場合にリン酸化量の低下が抑制され、両者を同時に阻害するとその効果はさらに大きくなった。このことから、CagA依存的なE-cadherinチロシンリン酸化量低下はSHP1およびSHP2の両者を介していることが明らかになった。これまでのE-cadherin脱リン酸化型変異体を用いた解析から、E-cadherinのリン酸化状態は隣接細胞との接着強度に関わることが示唆された。その詳細を明らかにするため、細胞間密着結合を制御するZO-1で免疫染色を行ったところ、E-cadherin脱リン酸化型変異体では密着結合様の構造が形成されないことが示された。
本研究の結果から、ピロリ菌病原因子CagAは胃上皮細胞のE-cadherinチロシンリン酸化状態を低下させることにより細胞間の接着構造に影響を与えることが強く示唆された。上皮細胞間の接着構造の乱れは、その構造が持つ生理学的な意義から、様々な胃粘膜病変の発症につながることが予想される。
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