2018 Fiscal Year Annual Research Report
Analyzes the mechanism of liver tumorigenesis and recurrence through chronic inflammation.
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17K15933
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
岡田 光 金沢大学, 医学系, 博士研究員 (50788916)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | オートファジー / 発癌 / 慢性炎症 / Atg16L1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝硬変を背景とした肝細胞癌患者では、根治的治療後でも肝細胞癌が高率に再発し、再発率は年間約20-25%、5年では70%以上に上ることから肝細胞癌の再発抑制が治療上極めて重要な課題である。そのため、肝線維化・肝硬変による肝発がん機序を解明し、新規治療法につながるための基礎研究が重要である。肝線維化の病態形成の基盤となる慢性炎症に着目し、申請者の施設で開発した高脂肪動脈硬化食(Ath+HF)非アルコール性脂肪肝炎(NASH)からの肝発癌モデルマウス（Matsuzawa N.Hepatology. 2007 Nov;46(5)）を用いて継時的に解析を行い、肝線維化・肝発癌に対する新規治療標的を探索した。非アルコール性肝炎（NASH）による慢性炎症病態が進行するにつれて肝組織のAtg16L1 の発現低下及びAtg5-Atg12-Atg16L1由来のオートファジーが抑制されていることを発見した。オートファジーは、細胞内で蓄積された無駄なタンパク質を分解し、アミノ酸等の栄養に変換する現象である。新規肝細胞癌再発抑制薬ペレチノインは、Atg16L1 の発現増加およびオートファジーを活性することで炎症抑制に働き肝細胞癌の発癌を抑制した。この病態モデルマウスだけではなく、NASH-HCCモデルであるSTAMマウスでも同様にペレチノインの炎症抑制及び発癌抑制することを確認した。ペレチノインは、CEBPαを介してヒトAtg16L1のプロモーターを活性を亢進することでAtg16L1の発現を増加させた。さらに、申請者はAtg16L1の発現増加は、オートファジー非依存的にIL6受容体Gp130に結合することで脱リン酸化を促すことを同定した。結果Atg16L1はGp130を介してp-stat3(Tyr705)を抑制する機序が慢性炎症抑制に働き、肝細胞癌の発癌を抑制することを解明した。
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[Journal Article] Induction of Selenoprotein P mRNA during Hepatitis C Virus Infection Inhibits RIG-I-Mediated Antiviral Immunity.2019
Author(s)
Murai K, Honda M, Shirasaki T, Shimakami T, Omura H, Misu H, Kita Y, Takeshita Y, Ishii KA, Takamura T, Urabe T, Shimizu R, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Kaneko S.
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Journal Title
Cell Host Microbe
Volume: 10;25(4)
Pages: 588-601
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Characteristics of impaired dendritic cell function in patients with hepatitis B virus infection.2019
Author(s)
Yonejima A, Mizukoshi E, Tamai T, Nakagawa H, Kitahara M, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Iida N, Fushimi K, Okada H, Yamashita T, Sakai Y, Honda M, Kaneko S.
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Journal Title
Hepatology
Volume: 10.1002/hep
Pages: 30637
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Notch signaling facilitates hepatitis B virus covalently closed circular DNA transcription via cAMP response element-binding protein with E3 ubiquitin ligase-modulation.2019
Author(s)
Wang Z, Kawaguchi K, Honda M, Hashimoto S, Shirasaki T, Okada H, Orita N, Shimakami T, Yamashita T, Sakai Y, Mizukoshi E, Murakami S, Kaneko S.
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Journal Title
Scientific reports
Volume: 7;9(1)
Pages: 1621
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The osteopontin-CD44 axis in hepatic cancer stem cells regulates IFN signaling and HCV replication.2018
Author(s)
Shirasaki T, Honda M, Yamashita T, Nio K, Shimakami T, Shimizu R, Nakasyo S, Murai K, Shirasaki N, Okada H, Sakai Y, Sato T, Suzuki T, Yoshioka K, Kaneko S.
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Journal Title
Scientific reports
Volume: 3;8(1)
Pages: 13143
DOI
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[Journal Article] Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid.2018
Author(s)
Qin XY, Suzuki H, Honda M, Okada H, Kaneko S, Inoue I, Ebisui E, Hashimoto K, Carninci P, Kanki K, Tatsukawa H, Ishibashi N, Masaki T, Matsuura T, Kagechika H, Toriguchi K, Hatano E, Shirakami Y, Shiota G, Shimizu M, Moriwaki H, Kojima S.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A.
Volume: 8;115(19)
Pages: 4969-4974
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Peretinoin, an Acyclic Retinoid, Inhibits Hepatitis B Virus Replication by Suppressing Sphingosine Metabolic Pathway In Vitro.2018
Author(s)
Murai K, Shirasaki T, Honda M, Shimizu R, Shimakami T, Nakasho S, Shirasaki N, Okada H, Sakai Y, Yamashita T, Kaneko S.
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Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 23;19(2). pii
Pages: E108
DOI
Peer Reviewed
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