肝細胞癌に対する腫瘍局所の抗腫瘍免疫反応の意義の解明

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K15934
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 寺島 健志 金沢大学, 先進予防医学研究センター, 特任准教授 (90775305)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 抗腫瘍免疫

Outline of Annual Research Achievements

本研究の最終目標は、免疫学的観点から個々の患者に最適な医療を提供することで、難治性である消化器癌の治療成績向上に寄与することである。平成30年度は、主な研究テーマである「肝細胞癌に対する抗腫瘍免疫反応の意義の解明」について、これまでに構築した研究実施体制に基づき、別途策定した研究計画に沿って、以下の①～③の研究を実施した。
①：肝細胞癌と診断されて切除が行われ、病理診断後に保存された病理検体を用いた、肝細胞癌局所に浸潤した免疫細胞に発現する表面抗原の網羅的な染色、②：フローサイトメトリーを用いた患者の保存末梢血単核細胞の免疫担当細胞の腫瘍抗原特異的な免疫反応の解析、③：患者の臨床病理学的因子に関する情報の収集。
以上のように、腫瘍に浸潤した免疫細胞の数、特性、局在を評価することで、肝細胞癌局所に浸潤した免疫細胞に発現する表面抗原の網羅的なプロファイルが得られた。
一部の表面抗原については、平成31年度に実施予定であった、患者の治療効果及び予後に関する情報の収集を行い、特定の表面抗原の発現が認められる免疫担当細胞の腫瘍内部への浸潤が，治療後の無増悪生存期間及び生存期間と関連しているとの知見が得られた。当該知見は平成30年11月にサンフランシスコで開催されたアメリカ肝臓学会（AASLD：American Association for Study of Liver Disease）で発表した。また、切除後再発し化学療法を実施した症例において、免疫担当細胞の腫瘍内部への浸潤と化学療法の治療成績との関連が認められた。これらの所見は、腫瘍因子のみならず、患者の抗腫瘍免疫反応により、治療効果や患者予後が異なる新たな可能性を示唆するものである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成30年度は、主な研究テーマである「肝細胞癌に対する抗腫瘍免疫反応の意義の解明」について、これまでに構築した研究実施体制に基づき、別途策定した研究計画に沿って、以下の①～③の研究を実施した。
①：肝細胞癌と診断されて切除が行われ、病理診断後に保存された病理検体を用いた、肝細胞癌局所に浸潤した免疫細胞に発現する表面抗原の網羅的な染色、②：フローサイトメトリーを用いた患者の保存末梢血単核細胞の免疫担当細胞の腫瘍抗原特異的な免疫反応の解析、③：患者の臨床病理学的因子に関する情報の収集。
以上のように、腫瘍に浸潤した免疫細胞の数、特性、局在を評価することで、肝細胞癌局所に浸潤した免疫細胞に発現する表面抗原の網羅的なプロファイルが得られた。
一部の表面抗原については、平成31年度に実施予定であった、患者の治療効果及び予後に関する情報の収集を行い、特定の表面抗原の発現が認められる免疫担当細胞の腫瘍内部への浸潤が，治療後の無増悪生存期間及び生存期間と関連しているとの知見が得られた。当該知見は平成30年11月にサンフランシスコで開催されたアメリカ肝臓学会（AASLD：American Association for Study of Liver Disease）で発表した。また、切除後再発し化学療法を実施した症例において、免疫担当細胞の腫瘍内部への浸潤と化学療法の治療成績との関連が認められた。

Strategy for Future Research Activity

本研究では、別途策定した研究計画に沿って、下記①～③の研究を平成31年度に実施する予定である。
①：患者の治療効果及び予後に関する情報の収集
②：腫瘍に浸潤した免疫細胞の腫瘍関連抗原に対する免疫反応の検討
③：腫瘍に対する薬剤の抗腫瘍効果の検討
上記検討によって得られた結果を、平成30年度までの検討により局所の抗腫瘍免疫反応によってグルーピングされた患者群間で比較することにより、腫瘍局所に浸潤した免疫細胞に基づく新たな観点から肝細胞癌の新分類を作成し、治療の選択等に新たな情報を提供することができる。また、既存治療の個別化及び免疫療法の効率的な開発が可能になる。

Causes of Carryover

上述の如く予定通り研究は進んでいるものの、次年度に比較的費用を要する研究を予定していることから、少額ではあるものの本年度の残額は次年度に使用させていただきたいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Biological characteristics of gene expression features in pancreatic cancer cells induced by proton and X-ray irradiation. (2018)
  • Author(s): Fujinaga H, Sakai Y, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Komura T, Seki A, Kawaguchi K, Nasti A, Yoshida K, Wada T, Yamamoto K, Kume K, Hasegawa T, Takata T, Honda M, Kaneko S.
  • Journal Title: Int J Radiat Biol Volume: 17 Pages: 1-9
  • DOI: doi: 10.1080/09553002.2019.1558297
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical characteristics of Japanese patients with epithelioid hemangioendothelioma: a multicenter retrospective study. (2018)
  • Author(s): Shiba S, Imaoka H, Shioji K, Suzuki E, Horiguchi S, Terashima T, Kojima Y, Okuno T, Sukawa Y, Tsuji K, Umemoto K, Asagi A, Todaka A, Ueno M, Ikeda M, Morizane C, Furuse J.
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 18 Pages: 993
  • DOI: doi: 10.1186/s12885-018-4934-0.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treatment patterns and outcomes of unresectable pancreatic cancer patients in real-life practice: A region-wide analysis. (2018)
  • Author(s): Terashima T, Yamashita T, Sakai A, Ohta H, Hinoue Y, Toya D, Kawai H, Yonejima M, Urabe T, Noda Y, Mizukoshi E, Kaneko S.
  • Journal Title: Jpn J Clin Oncol Volume: 48 Pages: 966-973
  • DOI: doi: 10.1093/jjco/hyy132.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multicenter retrospective analysis of systemic chemotherapy for unresectable combined hepatocellular and cholangiocarcinoma. (2018)
  • Author(s): Kobayashi S, Terashima T, Shiba S, Yoshida Y, Yamada I, Iwadou S, Horiguchi S, Takahashi H, Suzuki E, Moriguchi M, Tsuji K, Otsuka T, Asagi A, Kojima Y, Takada R, Morizane C, Mizuno N, Ikeda M, Ueno M, Furuse J.
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 109 Pages: 2549-2557
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13656.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immune responses of human T lymphocytes to novel hepatitis B virus-derived peptides (2018)
  • Author(s): Yamamiya D, Mizukoshi E, Kaji K, Terashima T, Kitahara M, Yamashita T, Arai K, Fushimi K, Honda M, Kaneko S.
  • Journal Title: PLoS one Volume: 13 Pages: e0198264
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0198264.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Analysis of the liver functional reserve of patients with advanced hepatocellular carcinoma undergoing sorafenib treatment: prospects for regorafenib therapy. (2018)
  • Author(s): Terashima T, Yamashita T, Sunagozaka H, Arai K, Kawaguchi K, Kitamura K, Yamashita T, Sakai Y, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
  • Journal Title: Hepatol Res Volume: 48 Pages: 956-966
  • DOI: doi: 10.1111/hepr.13196.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immune responses against tumor-associated antigen-derived cytotoxic T lymphocyte epitopes in cholangiocarcinoma patients. (2018)
  • Author(s): Kida A, Mizukoshi E, Tamai T, Kitahara M, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Iida N, Fushimi K, Kaneko S.
  • Journal Title: Liver Int Volume: 38 Pages: 2040-2050
  • DOI: doi: 10.1111/liv.13885.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immune responses to human telomerase reverse transcriptase-derived helper T cell epitopes in hepatocellular carcinoma patients. (2018)
  • Author(s): Kumagai M, Mizukoshi E, Tamai T, Kitahara M, Yamashita T, Arai K, Terashima T, Iida N, Fushimi K, Kaneko S.
  • Journal Title: Liver Int Volume: 38 Pages: 1635-1645
  • DOI: doi: 10.1111/liv.13713.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein predicts hepatocellular carcinoma incidence and recurrence in nucleos(t)ide analogue therapy for chronic hepatitis B. (2018)
  • Author(s): Kawaguchi K, Honda M, Ohta H, Terashima T, Shimakami T, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Komura T, Unoura M, Kaneko S.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 53 Pages: 740-751
  • DOI: doi: 10.1007/s00535-017-1386-2.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 肝細胞癌と結腸・直腸癌に対するレゴラフェニブの初期有害事象の検討 (2018)
  • Author(s): 寺島健志、山下竜也、高田昇、堀井里和、荒井邦明、中村慶史、金子周一
  • Organizer: 第17回日本肝がん分子標的治療研究会
• [Presentation] Surrogacy of time to progression for overall survival in advanced hepatocellular carcinoma treated with systemic therapy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (2018)
  • Author(s): Takeshi Terashima, Tatsuya Yamashita, Kuniaki Arai, Tadashi Toyama, Kazunori Kawaguchi, Kazuya Kitamura, Taro Yamashita, Yoshio Sakai, Eishiro Mizukoshi, Masao Honda, Shuichi Kaneko
  • Organizer: 2018 Gastrointestinal Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 根治切除不能膵癌に対する二次化学療法の進歩 (2018)
  • Author(s): 寺島健志，山下竜也，金子周一
  • Organizer: 第104回日本消化器病学会総会
• [Presentation] New development of lenvatinib for treatment of advanced hepatocellular carcinoma (2018)
  • Author(s): Takeshi Terashima
  • Organizer: The Asian Pacific Association for the Study of the Liver Single Topic Conference on HCC
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 肝細胞癌局所における免疫細胞浸潤と再発時治療効果との関連についての検討 (2018)
  • Author(s): 寺島健志，水腰英四郎，金子周一
  • Organizer: 第54回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 進行肝細胞癌患者における全生存期間に対する無増悪生存期間の意義 (2018)
  • Author(s): 寺島健志，山下竜也，金子周一
  • Organizer: 第54回日本肝癌研究会
• [Presentation] 膵癌化学療法患者における糖尿病合併の影響と糖尿病治療効果の検討 (2018)
  • Author(s): 寺島健志，山下竜也，鷹取元，島孝佑，金子周一
  • Organizer: 第49回日本膵臓学会大会
• [Presentation] Surrogacy of time to progression for overall survival in advanced hepatocellular carcinoma treated with systemic therapy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (2018)
  • Author(s): Takeshi Terashima, Tatsuya Yamashita, Shuichi Kaneko
  • Organizer: 第16回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] 免疫チェックポイント阻害薬投与後に発現する肝障害の検討 (2018)
  • Author(s): 寺島健志、大坪公士郎、金子周一
  • Organizer: JDDW2018
• [Presentation] Impact of tumor infiltrating lymphocytes on anti-tumor effect and patient outcome in recurrent hepatocellular carcinoma (2018)
  • Author(s): Takeshi Terashima, Eishiro Mizukoshi, Tatsuya Yamashita, Shuichi Kaneko
  • Organizer: AASLD 2018
  • Int'l Joint Research