2017 Fiscal Year Research-status Report
メタボリック症候群を基盤病態とする大腸発癌の特性：分子異常とmiRNAの解析
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17K15936
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
久保田 全哉 岐阜大学, 医学部附属病院, 助教 (90542407)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 大腸癌 / 肥満 / メタボリック症候群 / APC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大腸発癌には癌抑制遺伝子adenomatous polyposis coli（APC）の変異が深く関与していることが知られている。また、近年、肥満や糖尿病をはじめとするメタボリック症候群に伴った病態（インスリン抵抗性、インスリン様増殖因子経路（insulin-like growth factor（IGF）/IGF1受容体（IGF-1R））の活性化、内臓脂肪増加に伴うアディポカイン不均衡と慢性炎症状態、酸化ストレス亢進によるDNA損傷等）と大腸癌の発癌・進展との関連性も明らかになりつつある。すなわち大腸癌は、遺伝子異常とともに、肥満・生活習慣病といった環境的素因に起因する悪性疾患と考えられる。
上記の遺伝子異常と肥満・糖尿病に関連した分子異常の相互作用を検証するため、APCヘテロ変異を有するC57BL/6J-ApcMin/+（Min/+）マウスと、レプチン受容体変異により肥満・２型糖尿病を呈するC57BLKS/J-+Leprdb/+Leprdb（db/db）マウスを交配し、新規肥満関連大腸発癌モデルである「db/db-Min/+マウス」を作成した。このマウスは、対照であるdb/m-Min/+ マウスおよびm/m-Min/+ マウスと比較し、肥満・高血糖・高インスリン血症・脂質異常症を発症すること、および大腸および小腸における腺腫発生個数が有意に増加することが判明した。さらに、大腸粘膜の解析によってIGF/IGF-1R経路の過剰活性化が示唆された。そのため同マウスは、APCの遺伝子異常と肥満・インスリン抵抗性・脂質異常症を併発する、ヒト大腸発癌、特にメタボリック症候群を基盤病態とした大腸発癌を反映した動物モデルであると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
モデル動物の作製とその解析については順調に推移している。また、miRNA解析のためのサンプル収集、および治療的効果が期待できる薬剤、植物由来化学質の作用についても順次検討やその準備がすすめられている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、モデル動物を用いて治療的効果が期待できる化合物の作用を検討するとともに、引き続きmiRNA解析のためのサンプル収集を行う。また、大腸粘膜における経時的な遺伝子発現の変化やタンパクの相互作用、細胞内シグナルの変化について解析を行う。特に、c-Myc、cyclin D1、CD44、Lgr5等のWnt/βカテニン/Tcfシグナルの標的分子の発現変化について、免疫染色やリアルタイム定量PCRを用いて詳細な検討を行う。さらに、大腸の腫瘍部および非腫瘍部組織の遺伝子およびタンパク発現の変化についても解析を行い、大腸発癌を促進または抑制する候補遺伝子を同定する。
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| Causes of Carryover |
理由：今年度は、特にmiRNAの解析に関しては準備段階であり、来年度における詳細な実験のために費用が増加することが予想される。そのため、次年度への繰り越しが生じた。
使用計画：主な支出は実験動物の管理と試薬の購入が考えられる。その他、研究成果発表のため、学会参加旅費に充てられる。
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[Journal Article] Preventive Effects of Pentoxifylline on the Development of Colonic Premalignant Lesions in Obese and Diabetic Mice.2017
Author(s)
Fukuta K, Shirakami Y, Maruta A, Obara K, Iritani S, Nakamura N, Kochi T, Kubota M, Sakai H, Tanaka T, Shimizu M.
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Journal Title
Int J Mol Sci
Volume: 18
Pages: pii: E413
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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