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2017 Fiscal Year Research-status Report

脂肪前駆細胞が引き金を引く老化・肥満に伴う慢性炎症の分子機序解明

Research Project

Project/Area Number 17K15985
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

幸 龍三郎  千葉大学, 大学院医学研究院, 特任研究員 (20779897)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2019-03-31
Keywords老化 / 肥満 / 慢性炎症 / 脂肪 / エピゲノム / 分化 / 炎症老化
Outline of Annual Research Achievements

世界的に肥満者数と高齢者数は増加しており、社会保障費の増大が懸念されるなど、肥満および老化に伴う生活習慣病発症機構の解明と治療法の確立が強く求められている。肥満や老化に伴って糖尿病や心不全など心血管代謝疾患の発症率は増加し、その病態基盤の一つとして慢性炎症が近年注目を集めている。特に、高齢者では炎症マーカーの増加がみられるなど、老化と炎症の連関は炎症老化inflammagingと呼ばれる。慢性炎症は組織リモデリングをもたらし非可逆的な組織機能異常を誘導するが、なぜ加齢や肥満に伴って炎症が誘導されるのかその根本的な分子機序はほとんど分かっていない。我々はこれまでに、内臓脂肪に端を発した炎症シグナルが膵島に拡大・波及することで糖尿病を誘導することを明らかとした。興味深いことに、高脂肪食負荷のごく初期から内臓脂肪に集積し炎症性サイトカインを分泌する新たな細胞を見出した。この新規炎症誘導細胞はケモカインを分泌することで炎症性の単球を内臓脂肪に誘引し、マクロファージとして定着させることで内臓脂肪組織炎症の引き金を引くことが分かった。脂肪組織内に血管新生も誘導することから、新たな脂肪細胞新生を支持することで脂肪組織拡大をサポートしていると考えられる。さらに、この炎症性細胞は老化とともに内臓脂肪組織に蓄積することが明らかとなり、加齢に伴う炎症の誘導に関わっている可能性がある。この炎症誘導細胞を含めた脂肪組織中の細胞をRNA-seqによって解析したところ、脂肪幹細胞や脂肪細胞、マクロファージと異なるトランスクリプトームを持つユニークな細胞であることが分かった。さらにこの炎症誘導細胞に特異的な遺伝子を数種類同定できた。本研究から全く新たな老化・肥満がもたらす慢性炎症のトリガーとなる機序解明に繋がると考えられる

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

我々が見出した新規炎症誘導細胞のRNA-seqの結果、特異的な表面マーカーや転写因子群を同定することができた。現在、ノックアウトの系を確立するとともに、起源となる細胞の絞り込みを行っており、その分化機構に関しても介入を試みるなどほぼ順調に解析が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

老化や肥満がどのように新規炎症細胞の蓄積をもたらしているのか、遊離脂肪酸などの液性因子の関与を明らかにするとともに、内因的な老化に伴うDNA損傷応答系の関与を明らかにする。当初の研究計画に沿った形で研究を進めるが、新規炎症細胞の起源を同定し、その分化機構を明らかにするためにシングルセルレベルでの解析を視野に入れて研究を行う予定である。

Causes of Carryover

効率的かつ計画的な物品の調達によって次年度に繰り越すことができたため
次年度に繰り越して物品費用として使用予定

  • Research Products

    (10 results)

All 2018 2017

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Cancer-Type OATP1B3 mRNA in Extracellular Vesicles as a Promising Candidate for a Serum-Based Colorectal Cancer Biomarker2018

    • Author(s)
      Morio Hanae、Sun Yuchen、Harada Manami、Ide Hideyuki、Shimozato Osamu、Zhou Xujia、Higashi Kenjirou、Yuki Ryuzaburo、Yamaguchi Naoto、Hofbauer Josefina Pi??n、Guttmann-Gruber Christina、Anzai Naohiko、Akita Hidetaka、Chiba Kan、Furihata Tomomi
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 41 Pages: 445~449

    • DOI

      https://doi.org/10.1248/bpb.b17-00743

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The Truncated Isoform of the Receptor Tyrosine Kinase ALK Generated by Alternative Transcription Initiation (ALK<sup>ATI</sup>) Induces Chromatin Structural Changes in the Nucleus in a Kinase Activity-Dependent Manner2017

    • Author(s)
      Takakura Yuki、Yamaguchi Noritaka、Honda Takuya、Morii Mariko、Yuki Ryuzaburo、Nakayama Yuji、Yamaguchi Naoto
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 40 Pages: 1968~1975

    • DOI

      10.1248/bpb.b17-00548

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Enhancement of TGF-β-induced Smad3 activity by c-Abl-mediated tyrosine phosphorylation of its coactivator SKI-interacting protein (SKIP)2017

    • Author(s)
      Kuki Kazumasa、Yamaguchi Noritaka、Iwasawa Shuto、Takakura Yuki、Aoyama Kazumasa、Yuki Ryuzaburo、Nakayama Yuji、Kuga Takahisa、Hashimoto Yuuki、Tomonaga Takeshi、Yamaguchi Naoto
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 490 Pages: 1045~1051

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.06.163

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Obesity and aging induce adipose inflammation through a biased adipocyte differentiation2018

    • Author(s)
      幸 龍三郎、松本 佐保姫、工藤 藤美、真鍋 一郎
    • Organizer
      第82回日本循環器学会学術集会
  • [Presentation] ALKATIはキナーゼ活性依存的にクロマチン構造変換を誘導する2018

    • Author(s)
      高倉勇気, 山口憲孝, 本田拓也, 森井真理子, 幸 龍三郎, 山口直人
    • Organizer
      第138回日本薬学会年会
  • [Presentation] 老化・肥満による脂肪前駆細胞の分化変調は脂肪組織炎症を誘導する2018

    • Author(s)
      幸 龍三郎、松本 佐保姫、工藤 藤美、真鍋 一郎
    • Organizer
      新学術領域 合同若手の会
  • [Presentation] 老化による脂肪前駆細胞の分化変調は脂肪組織炎症を誘導する2018

    • Author(s)
      幸 龍三郎
    • Organizer
      AMED老化研究プロジェクト リトリート
  • [Presentation] 脂肪細胞分化異常が老化による脂肪組織炎症を誘導する2017

    • Author(s)
      幸 龍三郎、松本 佐保姫、工藤 藤美、真鍋 一郎
    • Organizer
      第38回日本肥満学会
  • [Presentation] チロシンキナーゼALKATIによるクロマチン構造変換2017

    • Author(s)
      高倉勇気, 山口憲孝, 本田拓也, 森井真理子, 幸 龍三郎, 山口直人
    • Organizer
      第61回日本薬学会関東支部大会
  • [Presentation] 脂肪前駆細胞の老化に伴う分化異常のメカニズム解析2017

    • Author(s)
      幸 龍三郎
    • Organizer
      新学術3領域 合同若手会

URL: 

Published: 2018-12-17  

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