Identification of novel miRNAs contributing the onset of atherosclerosis

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K15991
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 東島 佳毅 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 日本学術振興会特別研究員 (40780713)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 動脈硬化 / miRNA / 接着因子

Outline of Annual Research Achievements

申請者は平成29年度にvascular cell adhesion molecule-1（VCAM-1）やE-selectin（SELE）などの動脈硬化に重要な接着因子の発現を抑制して単球の血管内皮への接着を阻害するmiRNAとして、miR-3679-5pを見出した。平成30年度はmiR-3679-5pの標的遺伝子探索を主要な目標に掲げ研究を行った。RNA免疫沈降およびマイクロアレイ（RIP-Chip）およびレポーターアッセイなどの生化学実験を行い、miR-3679-5pの標的遺伝子として、lysine demethylase 7A（KDM7A）および6A（UTX）を同定した。令和元年度は血管内皮細胞炎症時におけるKDM7AおよびUTXの機能解析を行った。siRNAを用いてKDM7AおよびUTXをノックダウンすると、VCAM-1およびSELEの発現が抑制されること、またin vitroの系においてKDM7AおよびUTXのノックダウンによって単球接着が抑制されることも明らかとなった。さらに実際にマウス血管炎症モデルにおいてDaminozide（KDM7A阻害剤）およびGSK-J4（UTX阻害剤）を共投与すると、血管への白血球接着が抑制されることも明らかとなった。興味深いことにKDM7AおよびUTXがVCAM1やSELEなどの接着因子だけでなく、血管内皮細胞において炎症時に誘導されるケモカインやサイトカインなど数多くの炎症性遺伝子の制御にも関与する可能性がゲノムワイドな解析によって明らかとなった。以上、平成29年度から令和元年度にかけての3年間の本研究において、miR-3679-5pがKDM7AおよびUTXを制御することで血管内皮細胞における接着因子および炎症性遺伝子の発現をコントロールする可能性を明らかにした。

Research Products

• [Int'l Joint Research] UCSD(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: UCSD
• [Journal Article] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells. (2020)
  • Author(s): Higashijima Y, Matsui Y, Shimamura T, Nakaki R, Nagai N, Tsutsumi S, Abe Y, Link VM, Osaka M, Yoshida M, Watanabe R, Tanaka T, Taguchi A, Miura M, Ruan X, Li G, Inoue T, Nangaku M, Kimura H, Furukawa T, Aburatani H, Wada Y, Ruan Y, Glass CK, Kanki Y.
  • Journal Title: EMBO Journal Volume: 39 Pages: e103949
  • DOI: 10.15252/embj.2019103949
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Molecular mechanistic insights: The emerging role of SOXF transcription factors in tumorigenesis and development. (2019)
  • Author(s): Higashijima Y, Kanki Y.
  • Journal Title: Seminars in Cancer Biology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2019.09.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysine demethylase 7a regulates the anterior-posterior development in mouse by modulating the transcription of Hox gene cluster. (2019)
  • Author(s): Higashijima Y, Nagai N, Kitazawa T, Kawamura Y, Taguchi A, Nakada N, Nangaku M, Furukawa T, Aburatani H, Kurihara H, Wada Y, Kanki Y.
  • Journal Title: BioRxiv Volume: - Pages: -
  • DOI: https://doi.org/10.1101/707125
  • Open Access
• [Presentation] 炎症性遺伝子転写制御におけるヒストン脱メチル化の機能解析 (2019)
  • Author(s): 東島佳毅
  • Organizer: 第27回血管生物医学会学術集会
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素Kdm7aはマウスにおいて前後軸形成を制御する (2019)
  • Author(s): 東島佳毅、永井直、北沢太郎、河村悠美子、南学正臣、栗原裕基、和田洋一郎、古川哲史、神吉康晴
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素Kdm7aはHox遺伝子群の転写制御を介して前後軸形成を制御する (2019)
  • Author(s): 東島佳毅、永井直、北沢太郎、河村悠美子、南学正臣、栗原裕基、和田洋一郎、古川哲史、神吉康晴
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] クロマチン相互解析による血管炎症関連遺伝子の転写制御機構の解明 (2019)
  • Author(s): 東島佳毅
  • Organizer: 第1回ダウン症基礎研究会
• [Presentation] Lysine demethylase 7a regulates anterior-posterior development via modulating Hox gene cluster transcription in mice (2019)
  • Author(s): Higashijima Y, Nagai N, Kitazawa T, Kawamura Y, Nagnaku M, Kurihara H, Wada Y, Kanki Y
  • Organizer: Cell Symposia: Transcriptional Regulation in Evolution, Development, and Disease
  • Int'l Joint Research