2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the functions of miR-33a/b in atherogenesis
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17K16002
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
西野 共達 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (80795584)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | マイクロRNA / 動脈硬化症 / HDL-C / 慢性炎症 / 新規核酸製剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々のグループでは、マウスモデルを用いて、miR-33aが血中HDL-コレステロールを抑制し、 動脈硬化形成を促進することを明らかとなってきた。ヒトmiR-33にはmiR-33a/bの二種類があり、SREBF1遺伝子のイントロンにmiR-33bが存在するが、マウスのSrebf1遺伝子には欠失しており、in vivoでのmiR-33a/bの詳細な機能解析は困難であった。そこで、miR-33b ノックイン(KI)マウス(ヒト化マウス)を作成した。本研究ではmiR33a/bの動脈硬化症形成・進展にかかわるメカニズムの解明を目的とした。
本プロジェクトの成果
1)miR-33bと脂質代謝：KIマウスは食事量が低下し、血清HDL-C値、血清TG値が共に低下した。
2)miR-33bと動脈硬化：KIマウスで動脈硬化の形成・進行が促進されることを明らかとした。各種免疫染色等から、壊死コア豊富な不安定プラークの形成が進むことが明らかとなった。生体レベルでコレステロール逆転送系が有意に低下し、結果として血清HDL-Cが低下していること、またKIマウス由来のマクロファージにおいて炎症反応が亢進していることを明らかとした。これらが動脈硬化の形成進展に寄与することを示し、miR_33bが新たな治療標的となる可能性を示した。
3)新規核酸製剤：miR-33a/bを選択的に抑制するような新規核酸製剤を開発した。in vitroモデルにおいて、miR-33bを選択的に抑制し炎症反応を低下させることに成功した。現在in vivoモデルでこの製剤の効果についての研究を継続中である。
以上の成果をまとめ、論文にまとめ報告した(T Nishino et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018 Oct;38(10):2460-2473. )。
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Research Products
(7 results)
