2018 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation Mechanism of blood pressure through analysis of KLHL2/3 in vivo
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17K16076
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
銭谷 慕子 (三澤) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (10760283)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 高血圧 / KLHL3 / KLHL2 / ナトリウム輸送体 / 塩分感受性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
KLHL3ノックアウトマウスの作成と解析。KLHL3 KOマウスを作成し、KLHL3は腎臓以外にも脳など複数の臓器に発現していることを示した。また、KLHL3 KOマウスの腎臓ではWNK1とWNK4の上昇を認め、高血圧など偽性低アルドステロン症2型(PHA2)の表現系を示した。腎臓以外では表現型は認めなかった。また、変異KLHL3に起因するPHA2は変異KLHL3のドミナントネガティブ効果であることを解明した(Mol Cell Biol 2017)。
KLHL2ノックアウトマウスの作成と解析。CRISPR/Cas9システムを用いてKLHL2ノックアウトマウスを作成した。KLHL2はKLHL3と高い相同性を持つにもかかわらず、KLHL2 KOマウスは、PHA2の表現系を示さなかった。KLHL2の発現部位が腎髄質優位であり、NCCが局在する遠位尿細管での発現が少ないためと考えられた(Biochem Biophys Res Commun. 2017)。
慢性腎臓病の治療薬に関する研究も行った。プロテアソーム阻害剤で血液疾患の治療薬であるボルテゾミブがアリストロキア酸(AA)による薬剤性腎障害マウスモデルにおいて腎保護作用があることを示した(Sci Rep. 2017)。AA腎障害マウスモデルではWNK1が増加しており、CKDにおける塩分感受性高血圧にWNKが関与している可能性も示した(米国腎臓学会にて学会発表, 2018)。また、低カリウム血症によって生じるNCC活性化や高血圧におけるCLC-Kやbarttinの役割を解明した(Biosci Rep. 2018)。
以上の一連の研究により、KLHL3及びKLHL2の生体・特に腎臓における機能を解明し、塩分感受性高血圧を制御するWNK-OSR1/SPAK-NCCカスケードの上位調節機構について、より詳細に明らかにした。
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