脂肪毒性抑制機構としての脂肪滴-オートファジー相互作用の解明と治療への応用

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16083
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 山本 毅士 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (20756994)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: オートファジー / オートファジーフラックス / 脂肪滴 / リソソーム / ミトコンドリア

Outline of Annual Research Achievements

オートファジーはリソソームにおける細胞質成分分解機構であり、細胞恒常性維持に重要な役割を果たす。われわれは、高脂肪食（HFD）によりオートファジーへの依存性が高まるがリソソーム障害からオートファジーがスムーズに機能せず腎障害につながるという、新しい腎脂肪毒性機序を報告した（JASN 2017 T Yamamoto, Y Takabatake, et al.）。今回の研究課題では、臨床で頻用されるエパデール（EPA）の効果とその機序についてin vivo（マウスモデル）およびin vitro（マウス近位尿細管培養細胞）を用いて検討した。EPA併用はマウス腎近位尿細管において、HFDによるリソソーム内リン脂質蓄積を減少させ、ミトコンドリア障害・炎症・腎繊維化を軽減させ、一方で脂肪滴形成を促した。オートファゴソーム可視化マウスを用いた検討により、EPA併用はHFDによるオートファジーフラックス停滞を解消した。近位尿細管培養細胞においてもEPAはパルミチン酸（PA）によるフラックス障害と細胞傷害を軽減した。さらに蛍光標識飽和脂肪酸を用いたpulse chase assayから、PA投与でリソソーム内に蓄積する脂肪酸がEPA併用時には脂肪滴へ貯留することが判明した。以上より、EPAは飽和脂肪酸を細胞保護的な脂肪滴内に囲い込むことによって、リソソーム障害を軽減しオートファジーフラックスと細胞機能を回復させることがわかった。

Research Products

• [Presentation] イコサペント酸エチルは高脂肪食によるオートファジーフラックス障害を解除し腎脂肪毒性を軽減する (2017)
  • Author(s): 山本 毅士, 高畠 義嗣, 南 聡, 高橋 篤史, 難波 倫子, 酒井 晋介, 藤村 龍太, 松田 潤, 木村 友則, 新村 文男, 松阪 泰二, 猪阪 善隆
  • Organizer: 日本腎臓学会総会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2017-05-26 – 2017-05-28