Pathophygiological Investigations of ATRAP in Renal Tubules on Kidney Injury

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16091
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 畝田 一司 横浜市立大学, 医学部, 助教 (90780370)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: レニン・アンジオテンシン系 / 腎内レニン・アンジオテンシン系 / 高血圧 / ATRAP / AT1受容体

Outline of Annual Research Achievements

腎臓における1 型アンジオテンシンII（Ang II）受容体（AT1 受容体）を介したレニン・アンジオテンシン系の活性化は，高血圧の病態形成に重要である．本研究では，AT1 受容体結合蛋白（AT1 receptor-associated protein; ATRAP）に着目し，Ang II依存性高血圧に対する腎尿細管ATRAPの病態生理学的意義について検討した．
全身性ATRAP欠損マウス，腎尿細管ATRAP高発現マウスに対してAng IIの慢性投与を行うと，前者では高血圧の増悪と尿細管Na再吸収量の増加（Naバランスの増悪）を認め，反対に後者では高血圧の改善と尿細管Na再吸収量の減少（Naバランスの改善）を認めた．このことから，腎尿細管ATRAPはAng II依存性高血圧の抑制に重要と考えられた．
次に，この抑制に主要な役割を担うATRAPの尿細管発現部位を明らかにするため，PEPCK-CreマウスとCre-loxpシステムを用いて近位尿細管特異的ATRAP欠損マウス（PT-KO）を作製した．PT-KOの近位尿細管におけるATRAP mRNA発現量は野生型マウス（WT）の2割程度であったが，遠位尿細管におけるATRAP mRNA発現量はWTと同等に保たれていた．次にPT-KO，WTにAng II（1000 ng/kg/min）を2週間持続投与し，血圧，Naバランスを解析し，さらにPCR法，組織学的手法で腎障害を評価した．結果として，Ang II慢性投与下のPT-KOの血圧上昇，NaバランスはWTと同等であり，腎障害もWTと群間差を認めなかった．
以上をまとめると，Ang II依存性高血圧は近位尿細管におけるATRAPの発現抑制により増悪を示さなかった．すなわち，近位尿細管におけるATRAPがAng II依存性高血圧の病態に与える影響は小さいと考えられた．

Research Products

• [Journal Article] Effects of ATRAP in Renal Proximal Tubules on Angiotensin-Dependent Hypertension (2019)
  • Author(s): Kinguchi S, Wakui H, Azushima K, Haruhara K, Koguchi T, Ohki K, Uneda K, Matsuda M, Haku S, Yamaji T, Yamada T, Kobayashi R, Minegishi S, Ishigami T, Yamashita A, Fujikawa T, Tamura K
  • Journal Title: Journal of the American Heart Association Volume: 8 Pages: e012395
  • DOI: 10.1161/JAHA.119.012395
  • Peer Reviewed / Open Access