腎尿細管間質線維化におけるLTB4-BLT1シグナルの腎線維化作用機序の解明

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K16093
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 鎌田 真理子 北里大学, 医学部, 講師 (70525542)
• Project Period (FY): 2021-03-01 – 2025-03-31
• Keywords: BLT1受容体 / 腎間質線維化 / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

腎不全では、原因疾患にかかわらず尿細管間質の線維化の割合と腎機能が相関する事が知られている。腎間質線維化モデルの一側尿管結紮(UUO)モデルでは、尿細管の内圧上昇により障害を受けた尿細管上皮細胞からMCP-1やTGF-βなどのサイトカインが産生され、マクロファージやT細胞などの炎症性細胞の集積や血管周皮細胞や線維芽細胞の筋線維芽細胞(myofibroblast)への活性化が促進され、尿細管間質の線維化が進行する。ロイコトリエン(LT)は、5-リポキシゲナーゼ依存性にアラキドン酸から合成される生理活性物質で、炎症やアレルギーの過程において組織での好中球やマクロファージなどの炎症細胞を活性化したり、炎症細胞を炎症組織に誘導する。ロイコトリエン(LT)B4受容体1(BLT1)欠損マウスにUUOモデルを作成すると、野生型に比して、線維芽細胞・マクロファージの浸潤数が減少し、腎線維化が抑制されたため、(UUO)モデルにおいては、ロイコトリエン(LT)B4は過剰な炎症を惹起している可能性が示唆された。本研究では、雄性8週齢野生型マウスにUUO作成後からBLT1拮抗薬を経口投与し、一定期間後に腎臓を採取・評価を行い、BLT1拮抗薬が腎臓の線維化抑制に有効な新規治療薬となる可能性があるか否かを検討する。
今年度は、野生型マウスにUUOモデルを作成し、BLT1拮抗薬投与を行い、M1, M2マクロファージの浸潤量に変化があるか、M1マクロファージをTNFα, IL-1βを用いて、M2マクロファージをIL-10, Fizz1を用いて評価を行う予定であったが、最終的な評価を終えられていない。また、雌マウスでのUUO作成下のBLT1拮抗薬の抗線維化作用も検討を行なった。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

BLT1拮抗薬の投与による抗腎線維化作用は、実験の初期には認められていたが、徐々に抗腎線維化作用が低下しており、薬の薬効が低下していると考えられる。これにより、研究の遅れが生じている。

Strategy for Future Research Activity

BLT1拮抗薬の投与量を増やして再度実験を行い、線維化の評価を再度行う予定である。更にM1,M2マクロファージの評価を行い、論文を作成する予定である。

Causes of Carryover

来年度は論文投稿を予定しており、論文投稿費用、リバイスによる追加実験の費用などで使用する。