Enzymatic remodeling of heparan sulfate: a therapeutic strategy for systemic amyloidoses

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16123
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 西辻 和親 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (40532768)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: トランスサイレチン / ヘパラン硫酸 / 細胞外硫酸化糖鎖 / グリコサミノグリカン / アミロイド / アミロイドーシス

Outline of Annual Research Achievements

本研究では日本国内にも集積地が存在する難治性疾患であるトランスサイレチン（TTR）アミロイドーシス（ATTRアミロイドーシス）の発症や病態において、細胞外硫酸化糖鎖の一種であるヘパラン硫酸多硫酸化ドメイン（S－ドメイン）がどのような役割を果たしているかについて解析を行った。まず、ATTRアミロイドーシス患者の腎糸球体でヘパラン硫酸S－ドメインがTTRアミロイド沈着物に含まれていることを患者組織の免疫染色により見出した。さらにin vitroの実験系を用い、TTRの線維形成がヘパラン硫酸S－ドメインにより有意に促進されることを発見した。また、TTRアミロイド線維の細胞による取り込みや細胞毒性も細胞表面のヘパラン硫酸S－ドメインに依存的であった。ヘパラン硫酸はコアタンパク質と結合したプロテオグリカンの形態で生体内で存在する。本研究ではさらにコアタンパク質の探索も行った。その結果、近年糖尿病性腎症の危険因子として報告されているグリピカン５がATTRアミロイドーシス患者腎で蓄積していること、また、ヒトポドサイト細胞株やマウスメサンギウム細胞株を用いた実験を行い、TTRアミロイド線維によりメサンギウム細胞でグリピカン５の発現が上昇することを発見した。これより、ATTRアミロイドーシス患者腎で蓄積していたヘパラン硫酸S－ドメインのコアタンパク質の候補の一つであることが分かった。以上から、ヘパラン硫酸S－ドメインがATTRアミロイドーシスに新たな治療標的となり得ること、及びATTRアミロイドーシスで見られる腎不全にグリピカン５が関与し得ることが本研究により示唆された。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Academia Sinica(その他の国・地域 Taiwan)
  • Country Name: その他の国・地域
  • Counterpart Institution: Academia Sinica
• [Int'l Joint Research] Universite de Lille 1(フランス)
  • Country Name: FRANCE
  • Counterpart Institution: Universite de Lille 1
• [Journal Article] A novel amphipathic cell-penetrating peptide based on the N-terminal glycosaminoglycan binding region of human apolipoprotein E (2019)
  • Author(s): Ohgita, T. Takechi-Haraya, Y. Nadai, R. Kotani, M. Tamura, Y. Nishikiori, K. Nishitsuji, K. Uchimura, K. Hasegawa, K. Sakai-Kato, K. Akaji, K. Saito, H.
  • Journal Title: Biochim Biophys Acta Biomembrane Volume: 1861 Pages: 541-549
  • DOI: 10.1016/j.bbamem.2018.12.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Accumulation of Heparan Sulfate S-Domains in Kidney Transthyretin Deposits Accelerates Fibril Formation and Promotes Cytotoxicity (2019)
  • Author(s): Kameyama, H. Uchimura, K. Yamashita, T. Kuwabara, K. Mizuguchi, M. Hung, S. C. Okuhira, K. Masuda, T. Kosugi, T. Ohgita, T. Saito, H. Ando, Y. Nishitsuji, K.
  • Journal Title: American Journal of Pathology Volume: 189 Pages: 308-319
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.09.015
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effect of Phosphatidylserine and Cholesterol on Membrane-mediated Fibril Formation by the N-terminal Amyloidogenic Fragment of Apolipoprotein A-I (2018)
  • Author(s): Mizuguchi, C. Nakamura, M. Kurimitsu, N. Ohgita, T. Nishitsuji, K. Baba, T. Shigenaga, A. Shimanouchi, T. Okuhira, K. Otaka, A. Saito, H.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Pages: 5497
  • DOI: 10.1038/s41598-018-23920-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heparan sulfate S-domains and extracellular sulfatases (Sulfs): their possible roles in protein aggregation diseases (2018)
  • Author(s): Nishitsuji, K.
  • Journal Title: Glycoconjugate Journal Volume: 35 Pages: 387-396
  • DOI: 10.1007/s10719-018-9833-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of coffee or coffee components on gut microbiome and short-chain fatty acids in a mouse model of metabolic syndrome (2018)
  • Author(s): Nishitsuji, K. Watanabe, S. Xiao, J. Nagatomo, R. Ogawa, H. Tsunematsu, T. Umemoto, H. Morimoto, Y. Akatsu, H. Inoue, K. Tsuneyama, K.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 8 Pages: 16173
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34571-9
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Pathological roles of heparan sulfate S-domains in ATTR amyloidosis (2018)
  • Author(s): Kazuchika Nishitsuji, Kenji Uchimura, Taro Yamashita, Kaori Kuwabara, Hirokazu Kameyama, Mineyuki Mizuguchi, Keiichiro Okuhira, Takashi Ohgita, Hiroyuki Saito, Yukio Ando
  • Organizer: XVIth International Symposium on Amyloidosis
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HS S-domains that accumulate in ATTR amyloidosis patients accelerate and mediate formation and cytotoxicity of transthyretin fibrils (2018)
  • Author(s): Kazuchika Nishitsuji, Kenji Uchimura, Taro Yamashita, Hirokazu Kameyama, Kaori Kuwabara, Mineyuki Mizuguchi, Shang-Cheng Hung, Keiichiro Okuhira, Takashi Ohgita, Hiroyuki Saito, Yukio Ando
  • Organizer: 2018 ANNUAL MEETING OF THE SOCIETY FOR GLYCOBIOLOGY
  • Int'l Joint Research