Development of a new treatment for CNS demyelinating disorders targeting glucose and monocarboxylate transporter

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K16124
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 渡邉 充 九州大学, 大学病院, 医員 (30748009)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 多発性硬化症 / 視神経脊髄炎 / 中枢神経脱髄疾患 / グリア細胞 / グルコース担体 / 乳酸担体 / ミクログリア / アストロサイト

Outline of Annual Research Achievements

中枢神経はグルコースを基質とし、ニューロンやグリア細胞に発現するグルコース担体(GLUT)や乳酸担体(MCT)を介し血液から脳実質内へ栄養物質が絶えず供給される必要がある。脱髄や軸索障害に関連する可能性があるとして注目したGLUTsやMCTsのうち、GLUT5の発現変化について、まずは病理学的な検討を行った。
中枢神経脱髄疾患の一つであるBalo病は同心円病変を呈することが特徴とされ、典型病巣では最外層が急性期病変で、中心部は陳旧病変とされる。今回の検討でGLUT5陽性細胞は、急性期活動性病変である最外層に多数認めたのに対し、中心部の慢性期病巣ではいずれの陽性細胞も乏しかった。一方、炎症性のマーカーであるCD68や抗炎症性のマーカであるCD163の陽性細胞は最外層から中心部まで広く認めた。最近の報告でレジデントミクログリアに特異的なマーカーとして注目されているTMEM119の分布も評価したところ、GLUT5と類似した空間的分布を呈していることが判明した。このことから、GLUT5もレジデントミクログリアで発現しているものと推定されるとともに、脱髄病変のなかで急性期に特異的に関与していることが示唆された。
今後は病理学的検討を追加し、より詳細なGLUT5を発現するミクログリアの種類を特定することを目指すとともに、マウス由来の組織や細胞を用いてGLUT5の生化学的な役割、脱髄や軸索障害へ与える影響について評価する。さらにアストロサイトに発現するMCT4に影響を与える因子の検索、発現変化の影響についても検討を進める。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

マウスの細胞・組織におけるMCTやGLUTの検出法の最適化に時間がかかっている。
また研究室の移転に伴い、一定期間研究を行えない時期があり、予定より遅れている。

Strategy for Future Research Activity

今後は病理学的検討を追加し、より詳細なGLUT5を発現するミクログリアの種類を特定することを目指す。さらにマウス由来の組織や細胞を用いて、ミクログリアのGLUT5の発現に変化を与える因子の検索する。またGLUT5はフルクトース代謝に関与すると考えられていることから、ミクログリアにおけるフルクトース代謝の寄与についても生化学的に評価する。
さらに以前、病理学的に中枢神経の脱髄の関与していると考えられたMCT4についても検討を進める。具体的にはMCT4はアストロサイトに発現しているため、培養アストロサイトを用いて発現に影響を与える炎症性の因子の検討するとともに、組織標本を用いてこれらの発現変化がどのように脱髄や軸索障害へ影響を与えるのかについて評価する。

Causes of Carryover

該当年度の研究の進捗状況が、計画より若干遅れているため、次年度使用額が生じた。
次年度に、該当年度に施行予定であった培養実験や生化学的研究を施行する予定である。