Pathophysiological relevance of intracellular cholesterol metabolism in autoimmune diseases

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16146
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 伊藤 綾香 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (80508333)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 自己免疫疾患 / 脂質代謝

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、自己免疫疾患の発症における免疫担当細胞内のコレステロール代謝の病態整理的意義を解明することを目的として研究を進めている。特に、抗原提示細胞内のコレステロール代謝異常が自己免疫疾患の発症原因である可能性と、抗原提示細胞内のコレステロール量の減少が新しい自己免疫疾患の治療薬の確立につながる可能性を検証することを目的としており、研究期間内に、以下2つの課題に取り組むことを計画している。
① SLEモデルマウスにおけるコレステロール代謝能の解析およびコレステロール逆輸送系促進の病態への影響の解析
② ヒトSLE患者における病態進展とコレステロール代謝能の経時的変化の解析

研究代表者は 期間中に、上記の課題に関して次の成果を得た。まず、SLEモデルマウスとして、アポトーシス誘導受容体であるFasに変異を有しSLEを自然発症する遺伝性lpr/lprマウス、およびミネラルオイルであるプリスタンあるいはTLR７アゴニストであるイミキモドによりSLEを誘導する薬剤誘導モデルを用いて、経時的に解析を行った。SLEを発症するマウスでは、血中コレステロール濃度に変化がなくても 免疫担当細胞内のコレステロール含量が多いことを見出した。またこのとき、血中中性脂肪濃度やリポプロテイン分画にも変化がないことを明らかにし、SLEの発症や進展の過程における免疫細胞の脂質蓄積は、全身の脂質代謝とは独立して制御されることが明らかになった。一方、全身の脂質代謝を改善する薬剤の投与により、SLE病態の一部が改善したことから、早期の脂質代謝の改善がSLE治療標的となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Transcriptional regulation of macrophage cholesterol efflux and atherogenesis by a long noncoding RNA (2018)
  • Author(s): 1.Sallam T, Jones M, Thomas BJ, Wu X, Gilliland T, Qian K, Eskin A, Casero D, Zhang Z, Sandhu J, Salisbury D, Rajbhandari P, Civelek M, Hong C, Ito A, Liu X, Daniel B, Lusis AJ, Whitelegge J, Nagy L, Castrillo A, Smale S and Tontonoz P.
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 24 Pages: 304-312
  • DOI: 10.1038/nm.4479
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 自己免疫疾患発症における細胞内コレステロール代謝の意義 (2018)
  • Author(s): 伊藤綾香、Cynthia Hong、Peter Tontonoz、菅波孝祥
  • Organizer: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [Presentation] 自己免疫疾患発症における細胞内コレステロール代謝の意義 (2018)
  • Author(s): 伊藤綾香、Cynthia Hong、Peter Tontonoz、菅波孝祥
  • Organizer: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [Presentation] Cholesterol accumulation in CD11c+ immune cells is a causal and targetable factor in autoimmune disease (2018)
  • Author(s): Ito A, Hong C, Oka K, Salazar JV, Diehl C, Witztum JL, Diaz M, Castrillo A, Bensinger SJ, Chan L, Tontonoz P
  • Organizer: Cell Symposia 'Translational Immunometabolism'
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂質代謝と免疫応答のクロストーク (2018)
  • Author(s): 伊藤綾香、Cynthia Hong、Peter Tontonoz、菅波孝祥
  • Organizer: 第36回内分泌代謝学サマーセミナー
  • Invited
• [Presentation] Molecular crosstalk between cholesterol metabolism and immune responses (2018)
  • Author(s): Ito A
  • Organizer: The 4th IMCR Symposium on endocrine and metabolism
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cholesterol accumulation in CD11c+ immune cells is a causal and targetable factor in autoimmune disease (2018)
  • Author(s): Ito A, Hong C, Oka K, Salazar JV, Diehl C, Witztum JL, Diaz M, Castrillo A, Bensinger SJ, Chan L, Tontonoz P
  • Organizer: 第47回日本免疫学会学術集会
• [Book] 実験医学増「脂質クオリティ」 (2018)
  • Author(s): 菅波孝祥、田中都、伊藤綾香、小川佳宏
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-0371-8
• [Remarks] 名古屋大学環境医学研究所分子代謝医学分野
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mmm/index.html