2018 Fiscal Year Annual Research Report
Identification and regulation of metalloproteinases involved in insulin resistance.
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17K16151
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
川崎 修二 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (70706415)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | インスリン抵抗性 / メタロプロテアーゼ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
報告者らは、成熟TNFα分泌に不可欠なメタロプロテアーゼ(MP)であるa disintegrin and metalloproteinases 17 (ADAM17)の発現・活性が、肥満・糖尿病状態の脂肪組織(WAT)で増強、カロリー制限(caloric restriction; CR)により抑制されることを証明している。
肥満・糖尿病モデルKK-Ayマウス（Ay）および対照KKマウス（KK）を用いて、肝、骨格筋およびWATにおけるMPのmRNA発現を検討したところ、WATにおけるADAM10、17の発現がAyにて増強、CRにより抑制された。AyのWATにおいてADAM17の蛋白発現および活性は増強、JNK阻害薬投与により抑制され、血液中へのTNFα放出が抑制された。マクロファージ培養細胞をADAM阻害薬で前処置後にLPS添加にて刺激したところ、培養液中へのTNFα放出に影響を認めなかったため、JNK阻害薬の前処置に変更したところ、TNFαの放出が抑制された。WATまたは培養細胞を培養し、培養液上清からエクソソームを単離することに成功した。単離したエクソソーム内には、ADAM10、17が封入されていることをウェスタンブロットにて確認した。単離したエクソソームの培養細胞への添加実験を行ったが、TNFαの培養液中への放出に影響は認めなかった。
WATのADAM10、17は、肥満・糖尿病状態にて発現が上昇かつCRにて発現が低下した。両分子は成熟TNFα産生を促す酵素であり、これらはJNKなどの炎症性シグナルにより制御を受け、肥満・糖尿病状態におけるインスリン抵抗性に関与することが予想され、治療戦略の重要因子のひとつと考えられる。成熟TNFα放出に、エクソソームを介した可溶性ADAM10、17の放出が関連しているかは、さらなる検討が必要である。
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