Study of the mechanism by which thiazolidiones improve fatty liver

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16154
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 海老原 千尋 自治医科大学, 医学部, 助教 (90790915)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 脂肪肝 / チアゾリジン誘導体 / マウス / ラット

Outline of Annual Research Achievements

本研究では脂肪肝モデルマウス、ラットを用いてチアゾリジン誘導体による脂肪肝改善メカニズムを解明し、チアゾリジン誘導体の脂肪肝治療薬としての意義を明らかにすることを目的とした。ヒトにおいてチアゾリジン誘導体の糖代謝改善作用における主な作用部位は脂肪組織であると考えられているが、マウスにおいては肝臓や骨格筋における作用も報告されている。我々のグループではこれまでに、レプチン欠損肥満Lepmkyo/Lepmkyoラットおよび全身性脂肪萎縮SKOラットを開発した。そこで、チアゾリジン誘導体の脂肪肝および糖代謝改善作用における脂肪組織の意義を明らかにする目的で、肥満モデルであるob/obマウス、Lepmkyo/Lepmkyoラットと全身性脂肪萎縮症モデルであるA-ZIP/F-1マウス、SKOラットをチアゾリジン誘導体投与後に比較検討を行なった。レプチン欠損肥満ob/obマウス、全身性脂肪萎縮A-ZIP/F-1マウスおよびLepmkyo/Lepmkyoラット、SKOラットを対象にTZDs（ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）を４週間投与した。マウスでは肝PPARgamma発現亢進が認められ、脂肪組織の有無にかかわらず脂肪肝は増悪した。ラットでは肝PPARgamma発現亢進は認められず、Lepmkyo/Lepmkyoラットでは脂肪組織増加と脂肪肝改善が認められた。脂肪組織の無いSKOラットでは脂肪肝、インスリン抵抗性は変化しなかった。TZDのインスリン抵抗性および脂肪肝の改善は脂肪組織を介した作用であることが明らかとなった。TZD研究では動物種の選定が重要である。