Elucidation of the relationship between polyamine synthesis and fatty acid synthesis in obesity formation and the investigation of drug targets

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16156
• Research Institution: Jikei University School of Medicine
• Principal Investigator: 田島 彩沙 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (20780688)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: ポリアミン / アンチザイム / ATPクエン酸リアーゼ / 肥満 / 脂質代謝 / 脂肪酸

Outline of Annual Research Achievements

ATPクエン酸リアーゼ (ACLY) は、脂肪酸の前駆体であるアセチルCoAの細胞内生成を触媒する酵素である。脂肪酸合成の増加に伴い、ACLYの発現と活性上昇が見られることから肥満治療のターゲット分子として注目されている。一方、肥満ラットでポリアミンが高値となるが、ポリアミンとACLYの関係は不明である。これまでの研究で、ポリアミン代謝調節因子であるアンチザイム (AZ) が、ACLYに結合しACLYを活性化することを明らかにした。そこで、ポリアミン代謝と脂肪酸代謝が相互作用している可能性を考え、脂肪前駆細胞3T3-L1を用い、脂肪細胞の分化過程におけるAZとACLYの関係を解析した。その結果、分化誘導前・分化誘導時・分化誘導後のいずれの段階においてもAZを過剰発現させるとACLY活性は亢進し、ノックダウンさせるとACLY活性の低下とポリアミン量の変化が見られた。AZはポリアミンとACLY活性の両者の調節因子と考えられる。さらに、細胞内ポリアミン上昇時、AZによるACLY活性上昇で増加したアセチルCoAがポリアミンをアセチル化して細胞外排出を促進させると考えられる。ポリアミン過剰発現株EXOD-1細胞を用いて解析したところ、ポリアミン濃度が高い状態では、AZの過剰発現により細胞内アセチルポリアミン量の増加を認めた。すなわち、AZのACLY活性化で増加したアセチルCoAは、ポリアミン代謝にも関与していることが示唆された。また、アセチルCoAがポリミンのアセチル化に消費されると、脂肪酸合成の基質としてのアセチルCoAが不足し、細胞膜コレステロール量が減少するために細胞膜は脆弱となり、アポトーシス誘導されやすくなることが分かった。以上の結果から、ポリアミンとACLYは相互作用して、肥満形成に関与する可能性がある。本研究はポリアミン代謝と脂肪酸合成を結びつける契機をなすものである。

Research Products

• [Journal Article] Investigation of the effects of urea cycle amino acids on the expression of ALB and CEBPB in the human hepatocellular carcinoma cell line FLC-4 (2020)
  • Author(s): Takahiko J. Fujimi, Yoshihiro Mezaki, Takahiro Masaki, Ayasa Tajima, Mariko Nakamura, Akira Yoshikawa, Noriyuki Murai, Mamoru Aizawa, Soichi Kojima, Yoshihiro Matsumoto, Hideki Aizaki, Tomokazu Matsuura,
  • Journal Title: Human Cell Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed