2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of pathophysiological roles of endothelial PDK1 on glucose metabolism and pancreatic beta cells
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17K16157
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
小畑 淳史 川崎医科大学, 医学部, 助教 (10771298)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | PDK1 / 血管内皮 / 虚血 / Vascularity |
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| Outline of Annual Research Achievements |
VEPDK1KOマウスでは12週齢において腹腔内ぶどう糖負荷試験を施行すると、コントロールと比較し、血糖値には違いがないが、インスリン値は低値であった。また、経口ぶどう糖負荷試験を施行すると、15分値で有意にVEPDK1KOマウスは耐糖能が増悪しており、インスリン値も低値であった。これらの結果からインクレチンホルモンの感受性に違いがあると仮定して、Ex-4を前投与した後に腹腔内ぶどう糖負荷試験を施行したところ、VEPDK1KOマウスの耐糖能は有意に増悪していた。さらにEx-4を添加したGSISではインスリン分泌の差はより顕著となった。血圧には変化がないものの、Microsphere実験で特に膵島における血流低下がKOマウスで顕著であった。膵島内CD31陽性面積は有意にKOマウスで低下していた。Pimonidazole染色ではpimonidazole陽性β細胞は有意にKOマウスで増加していた。実際にTUNEL染色、Ki67染色の結果、KOマウスでは有意にapoptosisが増加し、増殖は低下していた。単離膵島のmRNAを評価したところ、虚血にかかわるhif1αをめとするその下流遺伝子は、vegfaを含め有意に上昇していた。さらに興味深いことにIns1,Ins2, MafA, PDX-1, GLP1-receptorなど膵β細胞機能において重要な遺伝子発現がKOマウスで有意に低下していた。ER stressに関するapoptotic geneであるtrb3,ddit3,atf3は有意にKOマウスで発現が増加していた。また、炎症性サイトカインであるiL-1β、TNF-αなども増加していた。これらの結果から、血管内皮PDK1は膵臓・膵β細胞の血流を保持することで、ER stress, 炎症性サイトカインなどからβ細胞を保護することで、膵β細胞量、機能を維持していることが判明した
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