2018 Fiscal Year Annual Research Report
mechanism of giantism caused by histone methyltransferase gene abnormality
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17K16164
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
隅田 健太郎 神戸大学, 医学部附属病院, 医員 (50791422)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 巨人症 / 遺伝子変異 / 成長ホルモン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Luscan-Lumish症候群による巨人症の機序を明らかにするため、患者の細胞を用いて解析を行った。SETD2がヒストンメチル基転移酵素であるが、患者におけるメチル化能はコントロールと比較し有意な変化を認めなかった。しかし患者細胞ではGH投与でのSTAT5のリン酸化の亢進を認めていると同時に、下流のSTAT5bの転写活性は亢進を認めた。MAPKやSTAT1のリン酸化、IGF-Iシグナルには変化を認めなかった。そこでSETD2タンパクとGHシグナル関連タンパクとの結合能を調べたところ、SETD2はSTAT5やJAK2, GHRには結合せず, GHシグナルを負に制御するSOCS2(Suppressor Of Cytokine Signalling 2)に結合していた一方で、SOCS1, SOCS3には結合せず、SOCS2特異的な結合と考えられた。SETD2のコンストラクトをHEK293細胞に外因性に導入した所、GH刺激下におけるSTAT5のリン酸化が亢進しているとともに、SOCS2の発現が低下しているとともに、外因性SETD2がSOCS2と結合していた。SETD2のSOCS2に対するメチル化能は明らかではなかったが、ユビキチン化阻害薬投与下ではSETD2のタンパク量が増加した事から、SOCS2がSETD2をユビキチン化し発現調整を行っている可能性が考えられた。この増加は変異SETD2では見られず、変異SETD2はSOCS2の機能に影響を及ぼすことによりユビキチン化が何らかの機序で障害されるとともに高身長に影響している可能性を考えており、現在SETD2欠損細胞を作成し、さらなる機序の解析を行っている。
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