Analysis of epigenetic regulation mechanism of aldosterone synthesis

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16166
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kure Medical Center
• Principal Investigator: 吉井 陽子 独立行政法人国立病院機構(呉医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (00795320)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: エピゲノム / アルドステロン合成 / アルドステロン / DNAメチル化

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究よりアルドステロン合成にカルシウムシグナル活性化が関与することが知られている。さらに、アルドステロン産生腫瘍 (APA)では様々なチャネルやポンプの変異によって脱分極を来たし、細胞内カルシウムシグナルが活性化してアルドステロン過剰分泌を来すことが知られている。そこで私たちはアルドステロン合成制御の新規標的因子探索のため、APA、非機能性副腎皮質腺腫 (NFA)、ヒト副腎皮質癌細胞株 (HAC15)にアルドステロン過剰分泌を来す遺伝子変異を導入した細胞を用いてDNAメチル化解析を行った。さらに既存のサンプルを加えたマイクロアレイ解析や、RNA-seqによる臓器・組織別遺伝子発現解析データベースを活用し、アルドステロン合成に最も関わるカルシウム関連因子としてVDRを選抜した。核内受容体であるVDRはリガンドであるビタミンDと核内で結合する。続いて、レチノイドX受容体 (RXR)と複合体を形成し、さらにいくつかの転写因子と共役して遺伝子発現調節を行う。RXR複合体は様々な腫瘍の増殖を促進することが知られている。そこで、APAにおけるVDRの発現解析を行いVDRとアルドステロン合成について検討を行った。免疫組織染色ではNaKポンプであるATP1A1の変異をもったAPAでは、KチャネルであるKCNJ5の変異をもつ腫瘍および既知の遺伝子変異をもたない腫瘍と比較して有意にVDRが強く発現していた。以上より、ATP1A1変異をもつAPAではVDRがアルドステロン合成及び腫瘍増殖に関与していることが示唆された。