Role of the polycomb-group protein Pcgf1 in hematopoietic

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16180
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 中島 やえ子 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (50749497)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: ポリコーム群複合体 / PRC1.1 / Pcgf1 / JAK2

Outline of Annual Research Achievements

Non-canonical PRC1の構成因子であるPcgf1欠損マウスの解析から、Pcgf1は造血幹細胞の分化決定において骨髄球分化・増殖の抑制因子として機能していることが示唆され、その重要なPcgf1 標的遺伝子の一つとして骨髄球分化のマスター制御因子Cebpaを見出した。ChIP-seq解析からCebpaのプロモーター領域はH2AK119ub1修飾のターゲットとなっており、Pcgf1欠損造血幹・前駆細胞ではそのbu1レベルが低下していた。一方、Canonical PRC1の構成因子であるBmi1/Pcgf4欠損造血幹・前駆細胞ではその低下は見られなかった。Pcgf4/Bmi1(Canonical PRC1)はB 細胞分化のマスター制御因子であるPax5 やEbf1 の発現を抑制し、B 細胞分化を抑制的に制御することが明らかとなっており、これらのことからNon-canonical PRC1とCanonical PRC1は異なる役割を果たしながら、造血細胞分化を制御していることが明らかになった。
また、骨髄増殖性疾患のマウスモデルとPcgf1欠損マウスのコンパウンドマウス（JAK2V617F/Pcgf1Δ/Δ）の解析に関しては、JAK2V617F/Pcgf1Δ/ΔマウスはJAK2V617Fと比較して早期に骨髄線維症の発症を認めた。RNA-seq解析から、造血幹・前駆細胞においてPRC1標的遺伝子の発現が脱抑制していること、巨核球前駆細胞関連遺伝子群の発現が亢進していることが明らかになった。また、ChIP-seq解析からはHoxAクラスターのub1レベルの低下とそれに伴う遺伝子発現の脱抑制が明らかになった。これらの遺伝子の発現制御異常が骨髄線維症の発症機序に関わっているものと考えられた。現在、JAK阻害剤とAURORA阻害剤を用いた治療モデル解析を進めているところである。