2018 Fiscal Year Annual Research Report
The strategy for targeting Sp1 to eludicate CML cells
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17K16193
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
小山 大輔 自治医科大学, 医学部, 客員研究員 (50741071)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / Sp1 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性骨髄性白血病(Chronic myeloid leukemia; CML) はBCR-ABL融合遺伝子を有し、その恒常的なチロシンキナーゼ活性が腫瘍形成に寄与することで特徴づけられる骨髄増殖性疾患である。チロシンキナーゼ阻害剤(Tyrosine kinase inhibitor; TKI) の登場以降、劇的に予後は改善しているが、TKIのみで根治することはできず、患者負担、医療経済の観点からもCML幹細胞をも根絶できる新規治療の開発が必要である。
CML細胞において、BCR-ABLが分解されれば細胞死が誘導される。BCR-ABLはオートファジー依存性に分解されることが従来の研究から示唆されていた。実際にCML細胞に対してオートファジーを誘導することが知られている種々の薬剤投与を行うと、オートファジーが誘導され、BCR-ABLが分解されることが証明された。その際の様々な遺伝子変化をマイクロアレイにて解析すると転写因子Sp1が重症な役割を担っていることが示唆された。薬剤やshRNAでSp1を阻害するとオートファジー関連分子の発現変化が見られ、BCR-ABLの分解が促進されることによってアポトーシスが誘導された。クロロキンなどの薬剤を加えてライソソーム分解を阻害したところBCR-ABLの分解が阻害された。これらの結果から、転写因子Sp1は様々なオートファジー関連遺伝子の転写調整に重要な役割を果たしており、かつSp1はCMLの新たな治療標的の候補であると考えられた。今後さらに研究を進め、Sp1が調整するオートファジー関連分子とその生物学的意義について検証していく。それによってCMLを根絶するための治療標的となりうるかを明らかにしたい。
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Research Products
(3 results)
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[Journal Article] Eradication of central nervous system leukemia of T-cell origin with a brain-permeable LSD1 inhibitor2019
Author(s)
Saito, S. Kikuchi, J. Koyama, D. Sato, S. Koyama, H. Osada, N. Kuroda, Y. Akahane, K. Inukai, T. Umehara, T. Furukawa, Y.
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Journal Title
Clin Cancer Res
Volume: 25
Pages: 1601-1611
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Myeloma Cells Are Activated in Bone Marrow Microenvironment by the CD180/MD-1 Complex, Which Senses Lipopolysaccharide2018
Author(s)
Kikuchi, J. Kuroda, Y. Koyama, D. Osada, N. Izumi, T. Yasui, H. Kawase, T. Ichinohe, T. Furukawa, Y.
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 78
Pages: 1766-1778
DOI
Peer Reviewed
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