2019 Fiscal Year Annual Research Report
Role of histone acetyltransferases in modulation of circadian rhythm in rheumatoid arthritis.
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17K16207
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
吉田 幸祐 神戸大学, 保健学研究科, 保健学研究員 (80452499)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ヒストンアセチル化酵素 / 炎症性サイトカイン / 関節リウマチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの研究で、関節リウマチ（RA)滑膜細胞において、炎症性サイトカインTNF-αはヒストンアセチル化酵素を介して時計遺伝子をかく乱させることを見出した。前年度に滑膜細胞の機能にも関わるであろうケモカインCCL2においても、時計遺伝子と同様のカスケードで制御される可能性が示唆されており、引き続き研究を進めた。
令和元年度の実績として、まずCBP/p300阻害剤がRA滑膜細胞の遊走能に与える影響を創傷治癒アッセイ（スクラッチアッセイ）を用いて検討し、以下の知見を得た。①DMSO前処理をしたTNFα刺激培養上清を添加すると、 RA滑膜細胞の遊走数は増加した。②この遊走亢進は、CCL2中和抗体の添加によって抑制された。③C646前処理をしたTNFα刺激培養上清を添加した場合も、 細胞遊走亢進は抑制されていた。次に、細胞運動の中心的な役割を果たすF-アクチンの重合を確認してみると、④DMSO前処理をしたTNFα刺激培養上清を添加した場合、RA滑膜細胞のF-actin発現が増加した。⑤このF-actin発現増加は、CCL2中和抗体の添加によって抑制された。⑥C646前処理をしたTNFα刺激培養上清を添加した場合も、 RA滑膜細胞のF-actin発現増加は抑制されていた。以上のように、アクチン重合の視点からもスクラッチアッセイと同様の傾向を示していた。さらに、CBP/p300阻害剤（C646)が関節リウマチモデル動物において治療効果を示すか,コラーゲン誘導性関節炎（CIA)を用いて検討した。①対照群は四肢16点満点の関節炎スコアのうち、48日目時点で平均8点ほどの関節炎を示した。②対照群と比較して、C646投与群は同時点で平均4点程度と有意に抑制されていた。③これら2群の血清中サイトカイン濃度を測定してみたが、IL-6、TNF-α、MMP3のいずれにおいても明らかな差は認めなかった。
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