2019 Fiscal Year Annual Research Report
Amino acid transporter Slc7a5 regulates inflammatory responses of human B cells
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17K16211
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| Research Institution | Oita University |
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Principal Investigator |
鳥越 雅隆 大分大学, 医学部, 医員 (40793146)
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2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | アミノ酸トランスポーターSlc7a5 / ｍTORC1 / ヒトBリンパ球 / 自己免疫疾患 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではアミノ酸トランスポーターSlc7a5のヒトB細胞における発現と機能について検証し、新たなB細胞制御機構として確立し、将来的に自己免疫疾患の新規治療法へつなげることを目指している。
令和1年度以前の実験により、TLR9リガンドで刺激したヒトBリンパ球の細胞膜上にSlc7a5が高発現し、アミノ酸であるL-ロイシンが細胞内に多量に流入する現象が確認された。また、Slc7a5を阻害すると、L-ロイシン流入が低下し、Bリンパ球内のmTORC1活性も抑制され、さらにBリンパ球による炎症性サイトカイン（IL-6, IL-10, TNFα）産生やIgG産生が抑制された。
令和1年度の実験にて次の結果を得た。ヒトBリンパ球をTLR9リガンドで刺激すると、形質細胞へ分化するが、Slc7a5は形質細胞へ分化する前の活性化Bリンパ球において特に高発現しており、一旦形質細胞へ分化すると、その発現量は著明に低下した。つまり、Slc7a5は形質細胞へ分化する途中段階で特に重要な役割を果たしており、形質細胞へ分化し終えた後には、その重要度は低減すると考えられる。
Slc7a5やmTORC1を阻害すると、IL-6のみならず、抗炎症性サイトカインと考えられているIL-10の産生をも抑制してしまう。その為、IL-6のみを抑制するための標的を検索すべく、mTORC1より更に下流のHIF-1αなどの転写因子を標的に阻害薬を使用したが、いずれもIL-6、IL-10ともに抑制した。ヒトBリンパ球のIL-10産生能を温存しつつ、その他の炎症応答のみを抑制可能な標的の検出が今後の課題である。
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