2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of diagnosis and treatment approaches for Familial Mediterranean Fever using iPS cells
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17K16255
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
田中 孝之 京都大学, 医学研究科, 医員 (20625678)
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2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | サイトカイン / iPS細胞 / 家族性地中海熱 / 変異機能評価 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
【背景】家族性地中海熱(FMF)はPyrinタンパクをコードするMEFV遺伝子変異を原因とする自己炎症性疾患でありそのsequence variantsは340種類報告されているが、疾患関連が明らかであるものはM694Iなど数種類に過ぎず、ほとんどが意義不明である。【目的】FMF患者血球に特徴的な異常を明らかにする。変異MEFV発現iPS細胞由来血球で病態を再現する。【方法】患者より血液を採取し、単球およびin vitroで分化させたマクロファージ(MP)を用いた。また患者由来iPS細胞からMPを作製(iPS-MP)した。さらに、様々なvariantをもつMEFV遺伝子を強制発現させたiPS-MPも使用した。【結果】M694Iを有する単球の刺激時IL-1β分泌は患者と健常者とで差がなく、コルヒチンによる抑制は健常者のみで見られた。末梢血由来MPからのIL-1β分泌は患者で亢進しコルヒチンにより抑制された。患者由来iPS-MPでも同様の結果であった。変異強制発現iPS-MPでは、WTに比べて、M694Iを発現させたMPで有意にIL-1β分泌が亢進していた。さらに、FMFが疑われた2家系で同定されたまれなMEFV変異T577NとN679HをiPS細胞へ発現させマクロファージへ分化させ機能評価したところ、T577Nは野生型と、N679HはM694Iと同様の挙動を示した。【結論】単球とMPで表現型が異なり、MPの表現型が臨床像と一致した。患者検体および単一変異強制発現iPS-MPのいずれにおいても、M694I変異株で有意なIL-1β分泌亢進があり、MEFV variantを評価する系が確立された。この系により多数のvariantsの意義付けが可能となることが期待される。
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[Presentation] Differential activation of the pyrin inflammasome in monocytes and macrophages predicts the pathological significance of MEFV variants in familial Mediterranean fever (FMF) patients2019
Author(s)
Takeshi Shiba1, T. Tanaka1, H. Ida2, M. Watanabe1, H. Nakaseko4, M. Osawa5, H. Shibata1, K. Izawa1, T. Yasumi1, Y. Kawasaki5, M. K.Saito5, J. Takita1, T. Heike6, R. Nishikomori1
Organizer
10th Biannual Meeting of the International Society of Systemic Auto-Inflammatory Diseases
Int'l Joint Research
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