Novel therapeutic strategy against hyperammonemia based on intervention in regulatory mechanism of bodily protein anabolism and catabolism

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K16285
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 福井 香織 久留米大学, 医学部, 助教 (50771193)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 高アンモニア血症 / 尿素サイクル酵素欠損症 / mTORC1 / オートファジー / グルタミン酸脱水酵素１

Outline of Annual Research Achievements

尿素サイクルの酵素欠損症患者では飢餓で高アンモニア血症が誘発され、また増悪する。体タンパク質の同化・異化はmTORC1を中心とする機構で調節されており、飢餓により異化に傾く。われわれはこの調節機構への介入による高アンモニア血症の新規な治療法の開発を計画した。まず飢餓のモデルとしてマウス胎仔線維芽細胞(MEF)の培養系でブドウ糖枯渇による高アンモニア血症のモデル系を作成した。平成29年度は、この系を用いて以下の点を明らかにすることができた。
１）前記の培養細胞系で、ブドウ糖充足状態でのアンモニア産生には定常的オートファジーの関与と矛盾しない結果を得たが、枯渇状態ではそれ以外の機序の関与も推定された。
２）その機序として、グルタミン‐グルタミン酸分解（グルタミノリシス）が関与すること、その背景には特定の遺伝子の発現調節が関わっていることが明らかになった。
私たちは現在、１）および２）の機序に基づいた、アンモニア蓄積の抑制に関わる因子のスクリーニングによって、候補因子を見出しており、今後、候補因子によるアンモニア蓄積の抑制メカニズムについて解析を進める予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

29年度はアンモニア濃度調節の機能的解析に主眼を置いたため、その機序を探るための培養系での各分子のタンパク質レベルでの解析（ウエスタンブロットなど）は予定より遅れている。30年度はタンパク質レベルでの解析を進める予定である。

Strategy for Future Research Activity

１）培養細胞系で、オートファジー、mTOTC1とその関連分子、グルタミン分解の関連分子の解析をおこない、ブドウ糖飢餓によるアンモニア蓄積の機序および新たに見出したアンモニア蓄積の抑制に関わる因子の作用機序を解析する。

Causes of Carryover

29年度はアンモニア蓄積の機序に関して機能的な解析に時間がかかったため、その機序を探るための各分子のタンパク質レベルでの解析（ウエスタンブロットなど）は予定より遅れている。それに必要な実験材料の支出が30年度以降に見込まれる。