Novel therapeutic strategy against hyperammonemia based on intervention in regulatory mechanism of bodily protein anabolism and catabolism

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K16285
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 福井 香織 久留米大学, 医学部, 助教 (50771193)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 高アンモニア血症 / α-ケトクグルタル酸 / 尿素サイクル酵素欠損症 / mTORC1 / オートファジー / グルタミノリシス

Outline of Annual Research Achievements

尿素サイクルの酵素欠損症患者では飢餓により高アンモニア血症が誘発され、また増悪する。体タンパク質の同化・異化はmTORC1を中心とする機構で調節されており、飢餓により異化に傾く。われわれはこの調節機構への介入による高アンモニア血症の新規な治療法の開発を計画した。まず、マウス胎仔線維芽細胞(MEF)の培養系で、培養液中のアンモニア濃度にはグルタミノリシスの活性が関与すること、ブドウ糖欠乏によってアンモニア濃度が上昇することを明らかにした。このことに基づき、過剰なグルタミノリシスを抑制し、かつクエン酸サイクルへのアナプレロティック効果が期待できる物質としてα- ケトグルタル酸(AKG)に着目し、その膜透過性アナログであるジメチル-α-ケトケトグルタル酸(DKG)の添加効果を検討した結果、DKGの添加によって用量依存的にアンモニア蓄積は抑制され、培養液中のグルタミン酸の増加が認められた。このことから、DKGから生じるAKGがグルタミン酸脱水素酵素による還元的アミノ化を促進し、また酸化的脱アミノ反応を抑制した結果、アンモニアが低下すると考えられた。
昨年度は、モデル動物を用いた個体レベルでのDKGのアンモニア濃度上昇抑制効果を検討した。慢性の高アンモニア血症のモデルとしては先天性OTC欠損症による高アンモニア血症の新生仔牡ブタ、急性高アンモニア血症のモデルとしては塩化アンモニウム腹腔内投与による高アンモニア血症マウスへDKG またはAKGを投与したところ、いずれも血液中アンモニア濃度は有意に低下し、AKG及びDKGがアンモニアを下げる効果であることが確認された。
2020年度は育児休暇によりほとんど研究はできていないが、論文作成を中心に行った。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

2020年度は産前産後休暇及び育児休暇を取得し、ほとんど実験ができなかったため、研究が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

2021年度は現在までの研究実績を論文として発表し、αケトグルタル酸の臨床治験を実施するための準備を進めていく予定である。

Causes of Carryover

産前産後休暇及び育児休暇の取得により1年の中断を行なったため、次年度へ使用額が生じた。論文投稿や学会発表及びヒトへの臨床治験の準備のために使用する予定である。