The analysis of X chromosome inactivation in X-linked disorders

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16293
• Research Institution: Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center
• Principal Investigator: 加藤 君子 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 遺伝子医療研究部, 研究員 (30598602)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: X連鎖性疾患 / Xq27.3q28欠失 / X染色体不活性化

Outline of Annual Research Achievements

最終年度は、知的障害および運動発達遅滞が見られ、Xq27.3q28に欠失をもつ女児2例についての解析を論文としてまとめ、投稿を行った。2例の女児は、Xq27.1q28のほぼ同じ領域に、それぞれ9.1 Mb、11.0 Mbの欠失をもつ。この欠失領域には、脆弱性X症候群の原因遺伝子（FMR1およびFMR2）やハンター症候群の原因遺伝子（IDS）などが局在している。しかし、患者の知的障害や運動発達遅滞の程度は異なっており、患者１は症状が重度であった。この原因を調べるため、患者末梢血および患者由来リンパ芽球を用いてX染色体不活性化解析を行った。この結果、症状の重い患者1では変異のあるX染色体が偏って発現しているが、他方の患者2ではランダムなX染色体不活性化が生じていることが明らかになった。さらに、HiCデータベースを用いて、両患者の欠失領域とクロマチンの高次構造(topologically associating domains, TADs)との関係を調べた結果、症状の重い患者では欠失によりTADが大きく変化しうる可能性を得た。また、欠失領域以外の遺伝子変異を調べるため全エキソーム解析を行ったが、患者の症状に反映するような遺伝子変異は認められなかった。
以上のことから、女性においてXq27.1q28領域に欠失が認められた場合には、患者の重症度や予後を予測するために、患者のX染色体不活性化の状態やTADsの変化を考える必要があることを提唱する論文を作成し投稿した（現在リバイス中）。