2020 Fiscal Year Annual Research Report
pathophysiology of DUSP22 and MTNR1 gene abnormalities
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17K16294
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| Research Institution | Institute for Developmental Research Aichi Developmental Disability Center |
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Principal Investigator |
浜田 奈々子 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 分子病態研究部, 研究員 (70721835)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ASD / Dusp22 / MRTNR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MTNR1A、1Bは、ASD（Autism Spectrum disorder）患者からミスセンス変異（MTNR1A：p.R54W, p.A157V、およびMTNR1B：p.G24E, p.A325V）が見出された遺伝子であり、概日リズムに関連するメラトニン受容体をコードしている。既にASD患者での遺伝子変異の報告があり、変異によるメラトニン結合能や細胞内局在の変化が示唆されている。またDUSP22は自治医大のASD患者から遺伝子領域の欠失が見出された遺伝子であり、トリオ解析によりde novoの欠失であることが確認された。本研究では、MTNR1A/Bミスセンス変異、DUSP22欠失を発生期のマウス大脳で模倣し、これらの遺伝子異常がASDを引き起こす分子メカニズムを解析することで、ASD病態形成機構の解明を目指す。
今年度は昨年度作成した3種類のDUSP22のRNAiベクターをin utero electroporationにより、胎生14日目のマウス胎児大脳皮質神経幹細胞に導入し、樹状突起発達、対側へのアクソンの伸長を観察した。生後7日目ではコントロールと比較して顕著な差は見られなかったが、生後30日目では樹状突起発達が抑制される傾向が確認された。またMTNR1A、1BのRNAiベクターはCOS7細胞では発現抑制が確認出来たが、マウスプライマリーニューロンでは、内在性の発現を十分に抑制できなかった為、ベクター作成を再度行い内在性の発現を抑制するベクターを得た。これらのベクター及び患者由来のMTNR1A-RW、AV、MTNR1B-GE、AV変異体ををin utero electroporationにより導入し、そこから誕生する大脳皮質神経細胞の移動を生後０日目と３日目に観察したが、いずれのベクターにおいても移動および、神経細胞の最終配置は正常であった。
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[Journal Article] Pogz deficiency leads to transcription dysregulation and impaired cerebellar activity underlying autism-like behavior in mice.2020
Author(s)
Reut Suliman-Lavie, Ben Title, Yahel Cohen, Hamada N, Maayan Tal, Nitzan Tal, Galya Monderer-Rothkoff, Bjorg Gudmundsdottir, Kristbjorn O Gudmundsson, Jonathan R Keller, Guo-Jen Huang, Nagata K, Yosef Yarom, Sagiv Shifman.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 11
Pages: 5836
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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