2018 Fiscal Year Research-status Report
乾癬の難治性かゆみと病態の両方を寛解させる新規治療法に向けた分子基盤の確立
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17K16353
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
古宮 栄利子 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (90647009)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | CD26 / DPPIV / IL-26 / 乾癬 / かゆみ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
CD26はT細胞共刺激分子であると同時にDPPIVジペプチダーゼ活性を有する多機能タンパク質であり、乾癬患者血清において高発現している。予備実験において、乾癬のかゆみとともに、病態そのものへの関与が示唆されたことから、申請者はCD26を標的としたかゆみと病態両方に作用する新規治療法の開発を目的に研究を行って来た。しかしながら昨年行った研究の結果、CD26は乾癬のかゆみ調節には関わっている反面、(予備実験とは異なり)病態の増悪には直接関与していないことが明らかになった。そこで、CD26関連因子であるIL-26が乾癬の病態を増悪させるメカニズムに着目して研究を行った。IL-26は、CD26により共刺激を受けたCD4T細胞において分泌が誘導されることが明らかにされており、かつ乾癬病態に重要なTh17サイトカインの一つであることが知られている。しかしながらマウスに発現していないことなどから、その機能解明は遅れてきた。
IL-26トランスジェニック(Tg)マウスを用いて乾癬モデル(イミキモドモデル)マウスを作製したところ、野生型と比較して病変皮膚の紅班化が著しく促進しており、その原因として血管の新生および免疫細胞の浸潤が有意に促進されていることが示された。さらにin vivoおよびin vitroでそのメカニズムを調べたところ、IL-26はケラチノサイトおよび血管細胞において、直接FGF-2およびFGF-7等の発現を上昇させること、およびそのシグナル伝達を明らかにした。さらに、IL-26Tgの皮膚だけでなく、乾癬患者の病理皮膚においても、IL-26・FGFの発現上昇が確認された。以上から、IL-26はFGF-2やFGF-7の発現上昇による血管新生と免疫系細胞の浸潤を介して乾癬の病態悪化に寄与していることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予想とは異なり、CD26自体は乾癬の病態に大きな関与は認められなかった。しかしながら、CD26関連因子として知られるIL-26は、顕著な血管新作用を介して乾癬病態の悪化に寄与していることを明らかにした。またそのメカニズムが、IL-26によるFGF-2およびFGF-7の産生促進作用によることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究ではこれまでに、申請者はCD26/DPPIVが乾癬のかゆみを増悪していることを発見し、そのメカニズムがかゆみ伝達因子である神経ペプチドSubstance P(SP)の分解調節を介していることを明らかにしてきた。さらに今回、CD26関連因子であるIL-26が乾癬の病態悪化に寄与していること・その詳細なメカニズムを明らかにした。そこで、今後はCD26とかゆみの関係性をさらに発展させ、CD26と他の神経ペプチドの相互作用について着目し、新たなかゆみ調節メカニズムを解明する。
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| Causes of Carryover |
比較的難航すると思われた免疫組織染色が思ったよりは順調であったことから、約5万円ほどの余裕が生じた。既にCD26と新たな神経ペプチドとの相互作用の解明を開始したおり、次年度は神経ペプチドや引き続き免疫組織染色用の抗体などに予算を使用し、論文化に向けて研究を完成させたい。
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