2018 Fiscal Year Annual Research Report
Function of a novel suppressor gene for melanoma development.
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17K16358
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| Research Institution | Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center |
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Principal Investigator |
桃井 勇貴 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 共同研究員 (10750440)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | プロテインホスファターゼ6型 / メラノーマ / Braf |
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| Outline of Annual Research Achievements |
プロテインホスファターゼ6型(PP6)は、触媒サブユニット(Ppp6c)と数種類の制御サブユニットからなるホロ酵素である。申請者は、所属分野でこれまで行ってきた生化学的な解析から、Ppp6cががん抑制遺伝子であるという仮説を持った。その証明のために、マウス皮膚発がん実験の系を用いて、Ppp6cがDMBA化学発がんや紫外線発がんにおいて、抑制遺伝子として働くことを証明した。最新のがん組織の遺伝子変異データベースによると。メラノーマにおいて、約10%の症例においてPpp6c変異が存在し、その組織においてはNRASまたはBRAF変異が共存している。興味深いことには、その組織にはPTEN変異は存在しない。従って、PP6機能喪失がPTEN経路とは独立に、活性化型（変異型）NRASまたはBRAFと協調して、メラノーマ発症に関与することを示唆している。またヒト基底細胞がんでは、約20%の症例でPpp6c遺伝子変異が認められ、その多くがp53変異および複数のがん遺伝子と共存している。以上のことは、皮膚発がんにおいて、PP6の機能不全が、他の活性化がん遺伝子の腫瘍形成能に相乗的に働き、より悪性化していることを示唆する。本研究においては、扁平上皮特異的に2重変異（変異型Kras発現+Ppp6c欠損）、そしてメラノサイト特異的に2重変異（変異型Braf発現+Ppp6c欠損）を導入して、それらの腫瘍形成能を、それぞれ単独変異（変異型Kras発現、または変異型Braf発現）のそれと比較することで、KrasやBrafのdriver変異に依存する腫瘍発生に対する、Ppp6cのがん抑制遺伝子としての機能の解析を行っている。
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