2018 Fiscal Year Research-status Report
Intranuclear molecular pathology of schizophrenia
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17K16367
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
塩飽 裕紀 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 特任助教 (90747502)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 統合失調症 / 精神疾患 / DNAダメージ / クロマチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症の病態仮説ついて、ドパミン病態・セロトニン病態・GABA病態などがあり、これらが複雑に絡み合って様々な症状を呈すると考えられる。しかし、現状の治療薬では十分に加療できない症状もあり、新しい病態仮説を想定して、検証する必要があると考えられる。本研究では新しい病態仮説として、DNA二重らせんに対するダメージやクロマチン構造の変化が蓄積することで、統合失調症の進行性の分子病態、すなわち残遺状態に至る分子病態になるという仮説を検証している。Phencyclidine, MK-801, methmphetamineの投与による統合失調症モデルラット及びモデルマウスを用いて、DNAダメージに関連した分生物学的・細胞生物学的解析を行っている。海馬のPV neuronにDNA二重鎖切断が起こっていることを示唆する所見を得ているが、さらに海馬以外の大脳皮質や視床・小脳など他の脳部位についての詳細を解析した。また他のNMDA受容体阻害薬であるMK-801や、統合失調症様症状を引き起こすドパミン受容体刺激薬であるmetamphetamineでも同様の現象が起こるかについて解析した。その結果、NMDA受容体阻害薬に比較的特異的、さらに海馬に比較的特異的にPV neuronのDNA二重鎖切断がみられることを見出した。その下流として、PV neuronの転写抑制が起こっていることや、またPV neuronにDNA二重鎖切断が起こりやすい素因となる遺伝子変化を見出した。またこれらは、NMDA受容体阻害薬を連続して投与することで、PV neuronのDNA二重鎖切断や、それに伴う転写抑制が進行することから、残遺状態へ進行する分子メカニズムの一つとして考えられた。これらは現在論文投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
論文投稿中で当初の予定年度内に論文発表ができなかったが、DNAダメージの蓄積と統合失調症の進行に関する分子メカニズムを明らかにしており、研究自体は順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに明らかにした研究成果を論文発表する。
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| Causes of Carryover |
論文投稿中にあたり、論文完成までに必要な追加実験等に研究費が必要であり、その目的のために使用する。
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