2019 Fiscal Year Research-status Report
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17K16408
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
田中 智子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, 研究員 (40578986)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 血管障害 / ミクログリア / アルツハイマー病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）の発症において成人期以降の後天的要因が重要であると考えられてきたが、最近の知見では発達期の環境要因もADの重要な誘因であるということが示唆されている。研究代表者はADと発達期の環境要因の関連性を解明することを目的とし、実験を実施した。
これまでに母子分離ストレスを処置したヒトアミロイド前駆体タンパク質(APP)ヘテロ変異マウスの成体期において血管障害やAD様症状が認められたが、同マウスの思春期では認められないことを確認している。これらの結果は、発達期ストレスが成長後に障害を惹起しており、DOHAT仮説に合致する。その後の実験により、APPヘテロ変異マウスで認められる初期のAβプラークが血管周囲で形成されるという結果が得られたことから、血管障害がAβプラークの形成に重要と推測した。これは近年注目されているAD発症における血管仮説を支持する。また、母子分離ストレスが惹起する変化として、思春期の時点でミクログリアの形態が変化することを見出している。一方、APP変異のみでも先行してミクログリアの形態変化が見出されており、Aβオリゴマーによる血管障害がミクログリアの活性化を惹起した可能性がある。ミクログリアと血管には非常に深い関わりがあることが報告されており、我々の系では検出できていない脳血管系の変化がミクログリアの変化を惹起させ、それによって引き起こされるミクログリアと血管の相互作用によりAD病態に発達する可能性も考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々は発達期ストレスがADのリスクファクターになることを実証したことに加え、ミクログリアが最初の変化であることを見出し、ミクログリアと血管の相互作用による脳血管障害がBBBの破綻を惹起し、AD病態を促進する可能性を示した。一方で、現在、本研究で認められたAD病態に対するミクログリア活性化抑制薬の効果を検証しており、2020年度に一部研究費を繰越し、継続して実施することとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、本研究で認められたAD病態に対するミクログリア活性化抑制薬の効果を検証しており、研究のさらなる発展へつなげる。また、血液循環により運ばれる因子により、脳が影響を受け、本研究のようなAD病態促進を引き起こす可能性が考えられるため、これを検証する。
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| Causes of Carryover |
現在、本研究で認められたAD病態に対するミクログリア活性化抑制薬の効果を検証しており、2020年度に一部研究費を繰越し、継続して実施することとした。また、骨髄移植などにより、血液循環により運ばれる因子による影響を検証する予定である。
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