2018 Fiscal Year Annual Research Report
Pretargeting system for targeted alpha therapy using 211At
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17K16426
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
鈴木 博元 千葉大学, 大学院薬学研究院, 助教 (00707648)
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2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 211At / プレターゲティング / 125I / 標的α線治療 / ネオペンチル / テトラジン / 逆電子要請型Diels-Alder反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
テトラジンとtrans-シクロオクテンによる逆電子要請型Diels-Alder反応を利用したプレターゲティングシステムは近年、様々な検討が実施されており、ある程度確立した手法である。しかし、本プレターゲティングシステムを211Atに展開する場合には、211Atを安定に結合し、かつプレターゲティング用薬剤の動態を損なわない211At標識法がないことが問題となる。前年度までにアミノ酸を母体とする211At標識部位を有する候補薬剤を作製したが、本年度は211Atを安定に結合可能な標識部位として新たにネオペンチル構造の評価を行った。本標識部位を有する低分子モデル化合物として、125I標識体、及び211At標識体をそれぞれ作製し、検討に用いた。本化合物は一般的なアルキルハライド型ハロゲン標識化合物の脱ハロゲンの原因の一つである求核置換反応に対して高い安定性を示した。また分子内に導入したジオール基により、CYPによる脱ハロゲンにも高い安定性を示し、正常マウス投与後、脱ハロゲンの指標となる首（甲状腺）や胃への集積が低かった。125I標識体については、尿中に排泄された放射活性を分析し、ヨウ化物イオンの割合が2%以下であることを認めた。そこで、本標識部位を用いて新たにプレターゲティング用候補薬剤として、テトラジン誘導体を設計、合成し、評価を行った。本薬剤の血液クリアランスは既存のプレターゲティング用薬剤と比較して同程度であり、リンカーを導入せずに薬剤として応用できる可能性を認めた。本研究では211Atを用いるプレターゲティングの問題点を克服し、二つの候補薬剤を導出することに成功した。候補薬剤の導出に時間がかかり、プレターゲティングを実施できていないが、既存の報告に基づくプレターゲティングシステムに応用することで十分に211Atを用いるプレターゲティングが実施可能であると考えられる。
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