Development of radiotheranostic agents targeting neuroendocrine tumor: Cu-64-labeled somatostatin derivatives containing a novel amino acid ATSMaa

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16491
• Research Institution: Suzuka University of Medical Science
• Principal Investigator: 藤澤 豊 鈴鹿医療科学大学, 薬学部, 助手 (30511993)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 神経内分泌腫瘍 / 次世代診断／治療薬開発 / 新規アミノ酸ATSMaa

Outline of Annual Research Achievements

診断～治療を同一化合物で行うことが可能な次世代神経内分泌腫瘍(NET)診断／治療薬の開発を目標とし、これまでにCu-64標識somatostatin (SST)誘導体64Cu-ToDBTTATEを合成し、NETモデルマウスにおいて腫瘍に高い集積を示すことを確認してきた。しかしながら、高い疎水性のため腫瘍以外の組織に対して残留しやすく、これをリード化合物とした新分子の開発が必要となった。
本研究では、新分子開発を可能にする分子として、Cuキレーターを導入した新規アミノ酸ATSMaaを考案し、①ATSMaaのペプチドへの効率的導入法、②新規SST誘導体合成および物性評価、③モデル動物における体内動態、の３点について評価した。
結果として、①各種縮合剤のうち、DMT-MMの使用により効率的なATSMaa導入が可能で、ATSMaa導入ペプチドへの水溶性分子導入も容易であった。②新規SST誘導体の非放射性Cu (natCu)複合体、natCu-k(BT)-TATEおよびnatCu-eToU-k(BT)-TATEは、順にlogD (pH 7.4)値-0.13, -2.28を示し、natCu-ToDBTTATEの0.41に比べ水溶性が増大した。また、血清タンパク結合率は88.2, 82.7%を示し、リード化合物の97.5%から大きく低下させることに成功した。更に、SSTR2に対してリード化合物と同等以上の高い親和性／選択性を示した。③67Cu標識体67Cu-k(BT)-TATEは、モデルマウスにおいてリード化合物に比べ腫瘍に対し高い集積ならびに肝臓・腎・腸への残留低下を示すことが分かった。
すなわち、ATSMaaが他の放射性Cu含有診断／治療薬剤への応用が可能であること、また、ATSMaa導入SST誘導体は新規NET診断／治療薬剤としてリード化合物を上回る特性を有すること、が明らかとなった。