BNCTに見出される大線量特異的細胞死の解明と新規治療法への展開

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K16494
• Research Institution: Southen Tohoku Research Institute for Neuroscience
• Principal Investigator: 原田 崇臣 一般財団法人脳神経疾患研究所, 南東北がん陽子線治療センター, 研究員 (70791127)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: BNCT / 低酸素 / 薬剤取り込み / 再酸素化

Outline of Annual Research Achievements

ホウ素中性子捕捉療法（BNCT）は、ホウ素依存的に1回第線量の粒子線を腫瘍選択的に投与できる放射線治療のひとつである。我々の施設ではBNCTの臨床試験を開始し、従来の放射線治療ではみられにくい急激な間期死が大量に生じる可能性を認識した。さらに、他の放射線治療と比較して、BNCTでは非傷害癌細胞に対する間接的誘発細胞死（バイスタンダー効果）や抗腫瘍免疫のような二次的な抗腫瘍効果が非常に有効に機能する可能性が示唆されている。
そこで本研究では、BNCTによる大線量の粒子線により傷害された細胞の細胞死の機序を明らかにし、傷害された周囲の癌細胞へのバイスタンダー効果および腫瘍免疫賦活化への影響を明らかにすることを目的として研究を実施している。また、これに基づいて、現在ではまだ詳細なことが明らかになっていない、血流や薬剤輸送に依存しないBNCT治療効果増強に関与する治療標的の存在を見出すことも、本研究の目的としている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

BNCTによる大線量粒子線照射がもたらす細胞傷害作用と細胞死の評価を実施した。ホウ素薬剤であるボロノフェニルアラニン（BPA)と当施設の加速器ベースの中性子発生装置から出力される中性子線とのホウ素中性子捕捉反応により、癌細胞に対して臨床使用と同程度の大線量粒子線を被曝させ、DNAの損傷程度を解析した。その中で、BNCT治療効果に影響を与える可能性が示唆される癌細胞に対するBPAの取り込みに関して、腫瘍細胞特有の細胞状態に依存してBPAの取り込み量に差異が生じるという知見を得た。この現象に関する詳細な評価として、癌細胞がホウ素薬剤を取り込む際に重要となってくる、細胞膜に発現しているアミノ酸トランスポーター（LAT1)の遺伝子発現についても評価を実施した。これらの評価により、BNCTにより癌細胞が細胞死に至る機序に関連する、ある治療効果因子の可能性が示唆された。

Strategy for Future Research Activity

傷害された癌細胞からの周囲非損傷癌細胞へのバイスタンダー効果の影響に関して評価する。特に、X線照射とは異なる想定される機序として、細胞から遊離される液性因子に着目して、バイスタンダー効果の有無を評価する。特に近年その関与が明らかとなったエキソソーム解析を行い、細胞内外のエキソソームおよび液性因子の特徴とその機能を評価する。また、細胞外へ遊離するエキソソームによって抗原提示樹状細胞の活性化に基づく腫瘍免疫賦活化の効果が促されるか否かを確認する。さらには、実際に腫瘍移植マウスへのBNCT照射を行い、照射後組織での評価も実施する。

Causes of Carryover

本年度の研究結果に関するさらに詳細な評価を引き続き実施するにあたり、次年度にわたり継続的に実施する実験に関して費用を要するため。また、本研究成果を国際学会で発表する際の費用の一部を本研究費でまかなう予定があったため。さらには、本年度本研究成果を学術論文にまとめる予定であり、その際にかかる費用の一部を賄う予定である。