2019 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of BRCA1 function and development of new treatment for BRCA1 mutated breast cancer in mitophagy
| Project/Area Number |
17K16519
|
|---|
| Research Institution | Tokyo Medical University |
|---|
Principal Investigator |
宮原 か奈 東京医科大学, 医学部, 助教 (90532391)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | BRCA1 / Parkin / PINK1 / ミトコンドリアダメージ / 乳癌 / ユビキチン・プロテアソーム / タンパク分解 / オートファジー |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、当初予定していたマイトファジーにおけるBRCA1の機能の実証を試みたが、BRCA1とマイトファジーの関連性を証明することはできなかった。しかしながら、乳癌細胞株を用いたミトコンドリアにおけるBRCA1の機能探索研究において、ミトコンドリア標的薬剤の添加により、BRCA1タンパクが急速に分解されることを偶然にも発見した。さらに、このBRCA1の主な分解メカニズムとして、ミトコンドリアダメージによりPINK1の発現が上昇すると同時にParkinが誘導され、Parkinが直接的にBRCA1をユビキチン化し分解することが明らかになった。また、乳癌細胞株を用いてBRCA1 ノックダウンをおこなうと、細胞増殖やコロニー形成は抑制された。さらに、乳癌患者手術検体を用いて免疫染色をおこなうと、乳癌組織では正常乳腺組織と比較し、BRCA1高発現かつPINK1/ Parkin低発現と、両者の発現の逆相関が認められた。この結果は、The Cancer Genome Atlasデータベースを用いた解析結果においても同様の傾向であった。さらに、同データベースを用いた解析において、乳癌患者における無再発生存率（RFS）とBRCA1、PINK1/ Parkinの発現を比較すると、RFS不良乳癌患者において、BRCA1高発現、PINK1/ Parkin低発現の傾向が認められた。
以上より、今回我々は、1）ミトコンドリア損傷に応答してPINK1-Parkinが活性化することによりユビキチン-プロテアソームシステムを介してBRCA1の分解が誘導される。 2）BRCA1は、乳癌細胞の増殖を促進する。 3）患者検体を用いた免疫染色及び癌ゲノムデータセット解析により、乳癌組織においてPINK1 / Parkin低発現、BRCA1高発現であることを明らかにした。
|
