Elucidation of the anticancer drug resistant mechanisms in colorectal cancer using a global lipid analysis

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K16537
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 平出 貴乗 浜松医科大学, 医学部, 特任助教 (70780386)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 抗がん剤耐性 / 大腸癌 / リン脂質 / 質量分析法 / SCD1

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、がん細胞における抗癌剤耐性のメカニズムを脂質合成・代謝経路の観点から明らかにすることであり、網羅的脂質解析が可能である高分解能質 量分析装置を用いて、抗がん剤耐性機構への脂質の関与を明らかにし、最終的には患者個々に対応した治療法を探し出すことを目的としている。
初年度である平成29年度は、当科で代々継代している3系列のヒト大腸癌由来固形腫瘍のxenograftモデルよりspheroidを作成し、5-FU耐性群、感受性群を同定したのち、脂質解析を行った結果、5-FU耐性群では感受性群に比較し、細胞膜のリン脂質における飽和脂肪酸が多いことが判明した。
平成30年度は、大腸癌細胞株（HCT116, DLD1）を用いて細胞内の飽和脂肪酸含有量をSCD1の遺伝子抑制やSCD1阻害剤を用いて調整することで、細胞膜の流動性が変化すること、飽和脂肪酸を多く含む細胞膜では細胞膜の流動性が低下し、抗がん剤5-FUの感受性が下がっていることを証明した。
平成31年度は以上の結果をもとに、xenograftモデルにsiRNAを用いて脂肪酸組成の変化を確認し、その状況における5-FUの効果を確認を行った。また、ヒト大腸癌由来固形腫瘍のxenograftモデルより作成したspheroidを用いて5-FU以外の抗がん剤（イリノテカン、オキサリプラチン）、免疫チェックポイント阻害剤投与下における感受性群、耐性群の確認を行った。免疫チェックポイント阻害剤投与下では明らかな効果の差が確認できなかったため、抗癌剤投与下における脂質の変化を確認し、現在さらなる解析を行っている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当初の予定通り、飽和脂肪酸含有リン脂質の抗がん剤耐性への効果を検証することができており、細胞膜の飽和脂肪酸と流動性との関係に関しても確認すること ができた。 一方、5-FU以外の抗がん剤（CPT-11、l-OHP）、抗PD-1抗体薬などに関して検討を行ったが、抗PD-1抗体薬では効果の差を確認できず、検討ができていない。CPT-11、l-OHP投与下では感受性の差を確認しており、その状況下における脂質解析を行っているが、5-FUの状況とは少し異なった結果を確認した。平成31年度はその他の抗がん剤投与下における脂質変化に関して検討していく。

Strategy for Future Research Activity

上記に記載した通り、平成31年度はCPT-11、l-OHP投与下における細胞膜リン脂質の変化を検討すること。 5-FU投与下で確認された細胞膜内の飽和脂肪酸含有量が異なることが5-FUにおける抗がん剤耐性に関与することをxenograftモデルを用いた検証たを継続すること。