Elucidation of the anticancer drug resistant mechanisms in colorectal cancer using a global lipid analysis

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16537
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 平出 貴乗 浜松医科大学, 医学部, 特任助教 (70780386)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 抗がん剤耐性 / 大腸癌 / リン脂質 / 質量分析法 / SCD1

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、がん細胞における抗癌剤耐性のメカニズムを脂質合成・代謝経路の観点から明らかにすることであり、網羅的脂質解析が可能である高分解能質 量分析装置を用いて、抗がん剤耐性機構への脂質の関与を明らかにし、最終的には患者個々に対応した治療法を探し出すことを目的としている。
初年度である平成29年度は、当科で代々継代している3系列のヒト大腸癌由来固形腫瘍のxenograftモデルよりspheroidを作成し、5-FU耐性群、感受性群を同定し、脂質解析を行い、5-FU耐性群では感受性群に比較し、細胞膜のリン脂質における飽和脂肪酸が多いことが判明した。
平成30年度は、大腸癌細胞株（HCT116, DLD1）を用いて細胞内の飽和脂肪酸含有量をSCD1の遺伝子抑制やSCD1阻害剤を用いて調整することで、細胞膜の流動性が変化すること、飽和脂肪酸を多く含む細胞膜では細胞膜の流動性が低下し、抗がん剤5-FUの感受性が下がっていることを証明した。
平成31年度は以上の結果をもとに、xenograftモデルにsiRNAを用いて脂肪酸組成の変化を確認し、その状況における5-FUの効果を確認した。また、ヒト大腸癌由来固形腫瘍のxenograftモデルより作成したspheroidを用いて5-FU以外の抗がん剤（イリノテカン、オキサリプラチン）、免疫チェックポイント阻害剤投与下における感受性群、耐性群の確認を行った。免疫チェックポイント阻害剤投与下では明らかな効果の差が確認できなかったため、抗癌剤投与下における脂質の変化を確認し、解析を行ったが、5-FUの時に認められたような特徴的な脂質の変化は認められなかった。