2017 Fiscal Year Research-status Report
胃癌のがん幹細胞を標的とした薬剤耐性獲得の分子機序の解明と新規治療の開発
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17K16561
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
中島 雄一郎 九州大学, 医学研究院, 助教 (40733564)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | CD44v9 / がん幹細胞 / 胃癌 / 抗癌剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
[方法](1)臨床検体を用いた検討:当科において2008～2012年に術前無治療で切除した胃癌204例の切除標本と、2006～2016年に化学療法後に切除した胃癌29例の治療前生検標本を対象とした。CD44v9発現を免疫組織化学染色で評価し、臨床病理学的因子や予後、組織学的治療効果との関係を検討した。(2)胃癌細胞株を用いた検討:CD44v9高発現胃癌細胞株であるMKN45・NUGC4を用いてCD44v9発現をknockdownし、5-FUに対する薬剤感受性や細胞内GSH・ROS levelの変化について検討した.
[結果](1)CD44v9高発現群57例(27.9%)は低発現群147例(72.1%)と比較し、有意にT3以深(p=0.0034)、リンパ管侵襲(p=0.0007)、静脈侵襲(p=0.0281)、リンパ節転移(p=0.0411)、遠隔転移(p=0.0077)を多く認め、予後不良であった(全生存率p=0.0013,無病生存率p=0.0014)。術後化学療法有無のサブセットを解析すると、pStageII/IIIの術後補助化学療法施行例ではCD44v9発現が高いと有意に予後不良であったが(全生存率p=0.0297,無病生存率p=0.0012)、術後無治療例では発現と予後に相関は認めなかった。全生存における単変量・多変量解析では、CD44v9高発現は術後補助化学療法施行例における独立した予後不良因子であった(p=0.0067)。治療前生検標本におけるCD44v9高発現群14例(48.3%)は低発現群15例(51.7%)と比較し、有意に組織学的治療効果が低かった(p=0.0253)。(2)CD44v9高発現胃癌細胞株（MKN45・NUGC4）においてCD44v9発現をknockdownすると、5-FUに対する薬剤感受性が上昇した。またCD44v9発現をknockdownすると、細胞内のGSH levelが有意に低下し（MKN45 p=0.0001,NUGC4 p=0.0252）、5-FU投与によるROS levelが有意に上昇した（MKN45 p=0.0002,NUGC4 0.0047）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
胃癌臨床検体を用いた組織中のCD44v9発現が臨床病理学的因子や予後に関係していることが判明した。また、胃癌細胞株を用いた検討においても、CD44v9と5-FUに対する薬剤感受性に関与していることが示された。本研究課題の進捗状況としてはおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
CD44v（CD44バリアント）抗体を用いて、消化管がん細胞に高頻度で発現している細胞をセルソーターを用いて検出し、Sphere Formation Assayを用い、in vitroでの解析を行う。さらにマウスにおける転移モデルを作成し、薬剤の治療効果を確認する。
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Research Products
(1 results)
