To verify the molecular mechanism of pancreatic cancer progression related with chronic inflammation via cancer stem cell expansion.

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K16570
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 有馬 浩太 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (10792616)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 膵癌 / 慢性炎症 / 癌幹細胞 / プロスタグランジンE2

Outline of Annual Research Achievements

慢性炎症は様々な癌のrisk factorであり、抗炎症薬であるNSAIDsは各種癌に対して癌関連死亡を減少させることが報告されている。一方で、癌幹細胞は各種癌において治療抵抗性や転移再発に関与することが知られているが、膵癌における最も臨床的意義を有した癌幹細胞マーカーは明らかにされていなかった。近年、炎症性サイトカインであるプロスタグランジンE2（PGE2）が正常組織における幹細胞の拡大に関与することが知られているが、癌幹細胞におけるPGE2の役割は明らかでは無い。本研究の目的は、慢性炎症における臨床的に有用な膵癌幹細胞マーカーを検討するとともに、膵癌幹細胞分画拡大を介した膵癌進展メカニズムを明らかにすることであった。臨床検体における免疫染色による発現解析を実施し、膵癌細胞株を用いた目的遺伝子のknockdownおよび過剰発現を行った際の機能解析を行った。さらにinhibitorや中和抗体を用いた解析によって膵癌細胞株の増殖能・sphere形成能に与える影響を評価し、治療戦略としての可能性を評価した。さらに膵腫瘍自然発症モデルマウスに遺伝子改変マウスを組み合わせたin vivoでの検証も並行して行うことで、生体内における腫瘍形成・膵癌幹細胞マーカー発現への影響まで評価した。PGE2の分解酵素である15-PGDHの膵癌微小環境における発現メカニズムを見出し、研究成果を報告した（Arima et al. Cancer Sci 2018）。今後、これらの知見に基づいて15-PGDH発現が膵癌進展に与える影響について詳細に検討を行っていく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臨床サンプルの発現解析、遺伝子改変マウスの供与など、それぞれの研究組織が得意とする多施設での共同研究を展開することができている。これまでの解析から得られたデータの中から、PGE2の分解酵素である15-PGDHの膵癌微小環境における発現メカニズムを見出し、日本癌学会のofficial Journalへ研究成果を報告した（Arima et al. Cancer Sci 2018）。また、研究の成果は日本国内の複数の全国学会、アメリカ癌学会総会にて報告を行った。

Strategy for Future Research Activity

膵癌微小環境においては、腫瘍関連マクロファージが炎症性サイトカインIL-1βを介してPGE2の分解酵素である15-PGDHの発現を抑制しているメカニズムを明らかにした。今後これらの知見に基づいて、15-PGDH発現が膵癌進展に与える影響について詳細に検討を行っていく予定である。さらに、他癌腫ではIL-1βの阻害剤を用いた臨床試験も現在進められており、膵癌においても臨床応用を目指せるよう更なる詳細なメカニズム解析を行っていく。

Causes of Carryover

H29年度は、医局内保管の試薬、消耗品を使用することができた。今後、15-PGDH発現が膵癌進展に与える影響について詳細に検討を行っていく予定であり、研究費はその際の試薬及び器機などの消耗品購入費に充てる。また、解析結果の管理、集約や資料整理を行ってもらう事務補佐員の雇用経費に充てたいと考える。

Research Products

• [Journal Article] Downregulation of 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase by interleukin-1β from activated macrophages leads to poor prognosis in pancreatic cancer. (2018)
  • Author(s): Arima K, Komohara Y, Bu L, Tsukamoto M, Itoyama R, Miyake K, Uchihara T, Ogata Y, Nakagawa S, Okabe H, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H, Ishimoto T.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 109(2) Pages: 462-470
  • DOI: 10.1111/cas.13467
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor-infiltrating inflammatory and immune cells in patients with extrahepatic cholangiocarcinoma. (2018)
  • Author(s): Kitano Y, Okabe H, Yamashita YI, Nakagawa S, Saito Y, Umezaki N, Tsukamoto M, Yamao T, Yamamura K, Arima K, Kaida T, Miyata T, Mima K, Imai K, Hashimoto D, Komohara Y, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H
  • Journal Title: Br J Cancer. Volume: 118(2) Pages: 171-180
  • DOI: 10.1038/bjc.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical significance of half-lives of tumor markers α-fetoprotein and des-γ-carboxy prothrombin after hepatectomy for hepatocellular carcinoma. (2018)
  • Author(s): Tsukamoto M, Nitta H, Imai K, Higashi T, Nakagawa S, Okabe H, Arima K, Kaida T, Taki K, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Beppu T, Baba H.
  • Journal Title: Hepatol Res. Volume: 48(3) Pages: E183-E193
  • DOI: 10.1111/hepr.12942
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical usefulness of postoperative C-reactive protein/albumin ratio in pancreatic ductal adenocarcinoma. (2017)
  • Author(s): Arima K, Yamashita YI, Hashimoto D, Nakagawa S, Umezaki N, Yamao T, Tsukamoto M, Kitano Y, Yamamura K, Miyata T, Okabe H, Ishimoto T, Imai K, Chikamoto A, Baba H.
  • Journal Title: Am J Surg. Volume: Aug 26 Pages: Epub
  • DOI: 10.1016/j.amjsurg.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Colorectal Cancer stem cells acquire chemoresistance through the upregulation of F-box/WD repeat-containing protein 7 and the consequent degradation of c-Myc. (2017)
  • Author(s): Izumi D, Ishimoto T, Miyake K, Eto T, Arima K, Kiyozumi Y, Uchihara T, Kurashige J, Iwatsuki M, Baba Y, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Watanabe M, Goel A, Tan P, Baba H.
  • Journal Title: Stem Cells. Volume: 35(9) Pages: 2027-2036
  • DOI: 10.1002/stem.2668.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation of transforming growth factor beta 1 signaling in gastric cancer-associated fibroblasts increases their motility, via expression of rhomboid 5 homolog 2, and ability to induce invasiveness of gastric cancer cells. (2017)
  • Author(s): Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Lin SJ, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P
  • Journal Title: Gastroenterology. Volume: 153(1) Pages: 191-204
  • DOI: 10.1053/j.gastro
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Prostaglandin E2 accumulation enhances the expansion of ALDH1-positive tumor cells and Kras-driven tumorigenesis in pancreas. (2017)
  • Author(s): Arima K, Ishimoto T, Ohmuraya M, Miyake K, Eto T, Okabe H, Kitano Y, Yamamura K, Kaida T, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H
  • Organizer: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017
• [Presentation] 15-PGDH inhibition enhances KRAS-driven tumor cell expansion via all-trans retinoic acid depletion in pancreas. (2017)
  • Author(s): Arima K, Ishimoto T, Ohmuraya M, Miyake K, Uchihara T, Eto T, Nakagawa S, Imai K, Hashimoto D, Chikamoto A, Yamashita YI, Baba H
  • Organizer: The 76th Annual Meeting of the Japan Cancer Association.
• [Presentation] 慢性炎症関連シグナルの活性化に伴う膵癌進展メカニズムの解明 (2017)
  • Author(s): 3.有馬浩太、石本崇胤、大村谷昌樹、三宅慧輔、内原智幸、塚本雅代、梅崎直紀、江藤二男、北野雄希、宮田辰徳、中川茂樹、岡部弘尚、今井克憲、馬場祥史、橋本大輔、近本亮、山下洋市、古川徹、荒木喜美、馬場秀夫
  • Organizer: 第28回日本消化器癌発生学会