2017 Fiscal Year Research-status Report
マクロファージ活性化制御による肺線維化抑制の新規治療法の確立
| Project/Area Number |
17K16614
|
|---|
| Research Institution | Osaka City University |
|---|
Principal Investigator |
戸田 道仁 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 医員 (70769835)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | マクロファージ分極制御 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
【目的】特発性肺線維症（IPF）は不可逆的かつ治療困難な疾患であり、その治療法は未だ確立していない。IPFにおいてマクロファージ(MΦ)は、肺線維芽細胞の活性化に大きく影響する。炎症時にこのMΦは活性化し、炎症性のM1型と抗炎症性のM2型に分極することが知られている。IPFの肺組織ではM2型が優位である点に着目し、既存の抗線維薬Pirfenidone(PFD)や申請者らの施設で創出したS-Allyl glutathione(SAG)がMΦのM2型への分極制御を介して肺線維芽細胞の活性化を抑制するかを検討した。
【方法】ラット肺胞MΦ細胞株に種々の濃度のPFD・SAGを添加培養し、M1型への分極を惹起するLPS + IFNγまたはM2型への分極を惹起するIL-4 + IL-13を同時に添加し、24時間後の培養上清中のTGF-β濃度、各種MΦの分極マーカーを解析した。また、ラット肺線維芽細胞株(RLF)に前述のMΦ上清を添加培養し、RLFの増殖およびコラーゲン合成関連蛋白・mRNAの発現を解析した。
【結果】MΦはLPS + IFN-γによりM1型に、IL-4 +IL-13によりM2 型に分極し、M2型MΦの培養上清中ではTGF-β産生が著明に増加した。PFD・SAGは、M1 型への分極には影響しなかったが、臨床使用時の血中濃度でM2型への分極を有意に抑制した。IL-4 +IL-13を添加したMΦの上清をRLFに添加すると増殖能は上昇し、コラーゲンタンパクおよびCol1A1 mRNAの発現は増加したが、PFDはこれらを有意に抑制した。
【結論】SAG・PFDは、MΦのM2型への分極を抑制した。さらにPFDとSAG併用による抗線維化抑制増強効果についても検討を加えていく予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初は平成29年にBleomycine(誘発)ラット肺線維化モデルを用いてSAG投与における肺線維化改善効果の検討を行う予定であったが、モデルの確立のため現在まだ結果を解析中である。他方、当初平成30年に実施予定であったSAG投与におけるMΦ細胞株のM2分極に対する効果を並行して行うとともに、M2分極制御による肺線維芽細胞増殖抑制効果に対する検討も行った。3年間での1年目としての進捗状況としては概ね順調と考える。
|
| Strategy for Future Research Activity |
Bleomycine(誘発)ラット肺線維化モデルを用いてSAG投与における組織中マクロファージ(MΦ)の動態の解析および肺線維化改善効果の検討を引き続き行う。
In vivoでは抗線維化薬ピルフェニドンとSAGの併用によるMΦ分極制御効果や線維芽細胞増殖抑制効果の増強の有無について検討行う。
|
| Causes of Carryover |
動物モデル確立に際して期間を要したため、予定されていた数の動物モデル作成を行わなかったため。次年度に行う予定。
|
