2018 Fiscal Year Annual Research Report
A new treatment targeting 2HG induced mitochondrial dysfunction in IDH-mutant gliomas
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17K16631
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
阿部 英明 新潟大学, 脳研究所, 非常勤講師 (80783331)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | Glioma / グリオーマ / 神経膠腫 / IDH / 2-HG / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年の網羅的遺伝子解析により、悪性脳腫瘍の神経膠腫においてイソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)遺伝子に変異を有する群が存在することが明らかとなった。この群は野生型の群に比較して明らかに予後良好であるが、その原因は未だ明らかとなっていない。IDH遺伝子変異型の腫瘍細胞においては、変異型IDHによって代謝産物の2-Hydroxyglutarate1(2-HG)が異常に産生・蓄積されるが、細胞の腫瘍化との関連が疑われ、一般的には治療のtargetとして注目されている。我々はこの分子がミトコンドリアに異常蓄積し、ミトコンドリアの肥大化と機能異常を引き起こし、腫瘍細胞の弱体化を招いていると仮説している。IDH遺伝子変異細胞におけるミトコンドリア機能異常を証明すべく、IDH遺伝子変異型の神経膠腫細胞株(BT142, MGG152)とIDH遺伝子野生型の神経膠腫細胞株(U87, T98)において、ミトコンドリア内膜タンパク質Tim23とミトコンドリア外膜タンパク質Tom20に対する抗体を用いて蛍光免疫染色を行い、ミトコンドリアの量的、形態的違いを調査した。また、手術標本において同抗体を用いたDAB染色を行い、IDH変異型の腫瘍と野生型腫瘍でのミトコンドリアの量的違いを評価した。結果、両者の違いは明らかとならず、この手法においてミトコンドリアの違いを評価することは困難と思われた。予定通り、ミトコンドリアタンパク質に対する抗体を用いた免疫染色を行うことで、IDH遺伝子変異型と野生型の腫瘍細胞におけるミトコンドリアの量的・形態的違いの評価を行ったが、両者の違いを見出すことはできなかった。これは古い電顕の報告と矛盾はなく、ミトコンドリアの大きさを規定する因子はIDH変異のみならず、他の因子も関わっていることが想定された。
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