Systematic sequence analysis for early onset skeletal dysplasia

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K16710
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 王 錚 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (90794313)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 骨系統疾患 / 単一遺伝子病 / ゲノム解析 / 分子病態

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、骨系統疾患(の原因遺伝子の同定と、その分子病態の解明である。骨系統疾患とは運動器を犯す遺伝子疾患（単一遺伝子病）の総称で、その多くは原因不明の希少疾患で、目下の所、有効な診断・治療法がない難病である。申請者らは、臨床・基礎の両面から、長らく骨系統疾患の研究に取り組んできた。本研究では、国内外の臨床の専門家と連携し、全エキソーム解析など次世代シーケンサーを駆使した大規模シーケンス解析を始めとするゲノム医科学的手法を駆使して、骨系統疾患の未知の原因遺伝子の同定を目指し、これまでに以下の成果を得た。
１）異骨性骨硬化症の第二の原因遺伝子、TNFRSF11Aを世界で初めて発見した（Guo et al. J Hum Genet 2018）。TNFRSF11A遺伝子の両アレルの機能の喪失を起こす変異により破骨細胞の機能が低下し、異骨性骨硬化症を生じることがわかった（Xue et al. J Bone Miner Res 2019）。
２）異常石灰化を伴う脊椎・骨幹端・骨端異形成症の新たな遺伝子変異を同定した（Urel-Demir et al. J Hum Genet 2018）。異常石灰化を伴う脊椎・骨幹端・骨端異形成症の表現型には、極めて多様であることがわかった。
3）SPONASTRIME Dysplasiaの原因遺伝子、TONSLを世界で初めて発見した（Chang et al. Am J Hum Genet 2019）。
４）異骨性骨硬化症の第三の原因遺伝子、CSF1Rを世界で初めて発見した（Guo et al. Am J Hum Genet 2019）。
これら同定した原因遺伝子を出発点に、遺伝子レベルでの診断方法を確立し、一般臨床にも用いることができる遺伝子診断システムを作ることを目指したい。

Research Products

• [Journal Article] Hypomorphic Mutations in TONSL Cause SPONASTRIME Dysplasia (2019)
  • Author(s): Chang HR, Cho SY, Lee JH, Lee E, Seo J, Lee HR, Cavalcanti DP, Makitie O, Valta H, Girisha KM, Lee C, Neethukrishna K, Bhavani GS, Shukla A, Nampoothiri S, Phadke SR, Park MJ, Ikegawa S, Wang Z, (以下15名省略）, Cho TJ.
  • Journal Title: The American Journal of Human Genetics Volume: 104 Pages: 439～453
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.01.009
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Bi-allelic CSF1R Mutations Cause Skeletal Dysplasia of Dysosteosclerosis-Pyle Disease Spectrum and Degenerative Encephalopathy with Brain Malformation (2019)
  • Author(s): Guo L, Bertola DR, Takanohashi A, Saito A, Segawa Y, Yokota T, Ishibashi S, Nishida Y, Yamamoto GL, Franco JFdS, Honjo RS, Kim CA, Musso CM, Timmons M, Pizzino A, Taft RJ, (以下21名省略）, Ikegawa S
  • Journal Title: The American Journal of Human Genetics Volume: 104 Pages: 925～935
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.03.004
• [Journal Article] Dysosteosclerosis is also caused by TNFRSF11A mutation (2018)
  • Author(s): Guo Long、Elcioglu Nursel H.、Karalar Ozge K.、Topkar Mert O.、Wang Zheng、Sakamoto Yuma、Matsumoto Naomichi、Miyake Noriko、Nishimura Gen、Ikegawa Shiro
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 63 Pages: 769～774
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0447-6
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Further expansion of the mutational spectrum of spondylo-meta-epiphyseal dysplasia with abnormal calcification (2018)
  • Author(s): ?rel-Demir Gizem、Simsek-Kiper Pelin Ozlem、Akg?n-Do?an ?zlem、G??men Rah?an、Wang Zheng、Matsumoto Naomichi、Miyake Noriko、Utine G?len Eda、Nishimura Gen、Ikegawa Shiro、Boduroglu Koray
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 63 Pages: 1003～1007
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0473-4
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] New Discovery on the Basic Research of Camurati-Engelmann Disease (2019)
  • Author(s): Wang Zheng
  • Organizer: 第9回 Orthopedic Research Club
  • Invited