2017 Fiscal Year Research-status Report
ゲノム編集技術を用いた腎癌における分子標的治療薬への耐性化機構の解明
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17K16799
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
米森 雅也 鹿児島大学, 附属病院, 医員 (00758013)
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2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | PHGDG / 低酸素誘導因子 / CRISPR/Cas9 / 腎癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低酸素誘導因子(HIF) の恒常的な活性化は腎癌の進展のみでなく、腎癌治療に１ｓｔ lineとして使用されているmTOR阻害剤や血管新生阻害剤の耐性獲得にも重要な役割を果たすとされている。そのため、治療抵抗性腎癌の治療戦略には、HIFを抑制した際に活性化される分子経路を遮断することが重要であると考えられる。現在HIFの阻害剤については未だに臨床応用されておらず、腎癌においてHIFを直接阻害した際の癌シグナルの動きはほとんどわかっていない。本研究は、CRISPR/Cas9によるゲノム編集技術を用いて当科で作成したスニチニブ(マルチキナーゼ阻害剤)耐性HIFノックアウト腎癌細胞株を使用して腎癌の増殖・浸潤・転移および薬剤耐性に関わる癌シグナル経路を解明し、新たな治療戦略の基礎データを収集するものである。
今年度の研究成果として、HIFをノックアウトした際に、代謝の流れが解糖系からセリン合成経路に移行することを見出し、更にセリン合成経路で重要なPHGDHという遺伝子が治療標的になることを証明した。また、公共データベースを用いた臨床統計解析を行ったところ、腎癌患者(n=524)において、PHGDHの遺伝子増幅群は全生存期間が有意に低下していた。つまり、初回治療時においても、その遺伝子増幅群を認める症例では治療標的となる可能性も示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HIFノックアウト腎癌細胞株を使用して腎癌の増殖・浸潤・転移および薬剤耐性に関わる癌シグナル経路を解明し、関連の論文を投稿することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、HIFをノックアウトした際に合成亢進したセリンが、どのような目的で利用されるのか検証する予定である。
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| Causes of Carryover |
実験全体は順調に進んでいるが、HIFをノックアウトした際に合成亢進したセリンが、どのような目的で利用されるのかを検証する作業に予想以上の時間がかかり、３カ月程度の遅れを生じており、次年度への繰り越しが必要となったため。
次年度、上半期までに繰り越した実験を終了できる予定であり、繰越金は消耗品の購入に充てられる。
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[Journal Article] PHGDH as a Key Enzyme for Serine Biosynthesis in HIF2α-Targeting Therapy for Renal Cell Carcinoma.2017
Author(s)
Yoshino H, Nohata N, Miyamoto K, Yonemori M, Sakaguchi T, Sugita S, Itesako T, Kofuji S, Nakagawa M, Dahiya R, Enokida H.
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Journal Title
Cancer Res
Volume: 77
Pages: 6321-6329
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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