2018 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of miRNA which regulates chemotherapy resistance in ovarian cancer treatment
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17K16848
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
久松 武志 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教員 (80791376)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 卵巣癌 / マイクロRNA / パクリタキセル / miR-522 / E2F2 / 細胞周期 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
卵巣癌が未だ予後不良な疾患である原因の一つに抗癌剤耐性化の問題が挙げられる。Key drug となるパクリタキセルとプラチナ製剤の中心とした化学療法に対して卵巣癌は初回治療では約70%の奏効率を示すが残念ながら半数以上の症例で再発を来し、再発した卵巣癌において化学療法はもはや奏功しない。この現状を打破するために抗癌剤耐性化のメカニズムの解明や新たな治療薬の開発が求められる。本研究はその方策を small RNA の一つである micro RNA (miRNA) に求めた。
卵巣癌細胞株 SKOV3ip1 と HeyA8 をパクリタキセルの低用量より投与しながら、持続培養を行い、パクリタキセル耐性株を作成した。その耐性株より RNA を抽出し、miRNA microarray 法を用いて、発現が変動する miRNA の網羅的解析を行い、両耐性株において発現が有意に低下する miR-522 を見出した。Public Databaseを用いて、卵巣癌における miR-522 の発現の予後に与える影響を検討したところ、その発現低下は予後不良因子であり、抗癌剤の耐性化と関連している可能性が示唆された。そこで、卵巣癌耐性株に miR-522 を導入したところ、パクリタキセルに対する抵抗性は解除された。逆に親株にその阻害剤を導入したところ、親株は抗癌剤抵抗性を獲得した。さらに卵巣癌耐性株に miR-522 を導入したところ、細胞周期はG0/G1 Arrest を起こした。その為、細胞周期関連分子に焦点を当て、miR-522の標的分子を検索し、転写因子E2F2 を見出した。すなわち、パクリタキセル耐性株ではmiR-522 の発現低下が起こった結果、E2F2 の発現が上昇し、それゆえに癌細胞の細胞分裂が促進され、抗癌剤に対して抵抗性を示すようになるという一連の耐性化獲得のメカニズムを解明した。
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