2017 Fiscal Year Research-status Report
To Identify the ligands of estrogen related receptor aiming new hormonal therapy for uterine endometrial cancer
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17K16862
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Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
Principal Investigator |
松島 洋 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30785548)
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Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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Keywords | 細胞増殖抑制 / アポトーシス誘導 / 細胞周期停止 / PI3K/Akt経路の活性抑制 |
Outline of Annual Research Achievements |
我々はオーファン受容体であるエストロゲン関連受容体(ERR)が子宮体癌における腫瘍増殖、浸潤転移、血管新生、アポトーシス誘導を制御していることを解明している。本研究の目的は、オーファン受容体であるERRのリガンドを同定/作成し、ERRの系を介した分子機序を解明し、新規内分泌治療戦略を確立することである。 平成29年度の計画は、まず既知のリガンド候補として明らかになっている化合物を用いて、そのERRを介した特性や機能を評価すること、ERR抑制で引き起こされる細胞増殖抑制やアポトーシス誘導におけるシグナル伝達経路の解明である。XCT790は既知のERRのinverse agonistであり、その子宮体癌のERRのシグナル系に対する作用機序は不明であった。今回このXCT790の子宮体癌細胞株(HEC1A、KLE)に対する作用機序を解析した。まず、XCT790はERRによるエストロゲン応答転写活性の抑制効果を示した。WST-8 assayおよびcolony formation assayでは有意な細胞増殖抑制効果を認めた。また、Western blotやFACSなどによるアポトーシスおよび細胞周期の解析では、caspase3/7を介したアポトーシス誘導やM期での細胞周期停止を確認した。さらに、Westen blotによるPI3K/Aktシグナル経路への解析を行ったところ、PI3Kの下流にあるAkt、mTOR、p70S6Kの発現やリン酸化抑制を認めた。これらより、XCT790が多様な経路を介して腫瘍増殖を抑制することが分かった。またHEC1A細胞株を用いたマウス皮下異種移植モデルでも、腫瘍の有意な成長抑制効果を確認した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
CRISPER/Cas9を用いた実験については進行が遅れている。最も大きな要因は、人的資源の問題である。今年度に本研究に関わる実験を行った人員は実質1人であり、申請書で掲げた計画通りに行うには限界があった。
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Strategy for Future Research Activity |
今年度の予定として計画している低分子化合物ライブラリーを用いたリガンドの同定、立体構造解析からのドラッグデザインについては人員を必要とはせず、昨年度に進行が停滞したCRISPER/Cas9を用いた実験と並行して施行可能であると考える。
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