2018 Fiscal Year Research-status Report
To Identify the ligands of estrogen related receptor aiming new hormonal therapy for uterine endometrial cancer
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17K16862
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Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
Principal Investigator |
松島 洋 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30785548)
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Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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Keywords | XCT790 / アポトーシス促進 / 血管新生抑制 / マイクロアレイ |
Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、オーファン受容体であるERRのリガンドを同定/作成し、ERRの系を介した分子機序を解明し、新規内分泌治療戦略を確立することである。 平成29年度は,子宮体癌細胞株(HEC1A)と既知のERRのinverse agonistであるXCT790が、ERR抑制を介した抗腫瘍効果を示すこと、およびその機序について主にin vitroで解明した。またin vivoでも腫瘍の成長抑制効果を確認した。 平成30年度の課題は、平成29年度に引き続き、リガンド候補化合物のERR経路制御に及ぼす作用機序の解明、およびERRを介した系の分子機序の解明に加え、低分子化合物ライブラリーを用いたリガンドの同定、および立体構造解析からのドラッグデザインであった。まず、前年度に得られた結果であるXCT790のin vivoでの腫瘍成長抑制効果について、その分子機構の解明をHEC1A細胞株を用いて行なった。その結果として、TUNEL assayでアポトーシス促進が関与すること、CD31を用いたangiogenesis assayで血管新生抑制が関与することを示した。これらの結果は平成29年度の結果も含め、XCT790の子宮体癌に対するERRを介した抗腫瘍効果として報告した(Cell Oncol. 2019, Kokabu, Matsushima et al.)。また、ERRを介した系の分子機序の解明のため、siRNAを用いてERRaをノックダウンしたHEC1A細胞株について、マイクロアレイを施行した。結果は現在解析中である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
進行の遅れの最も大きな要因は、人的資源の問題である。今年度に本研究に関わる実験を行った人員は前年に引き続き、実質1人であり、申請書で掲げた計画通りに行うには限界があった。また、XCT790についての結果を報告するための、再現実験やHEC1A以外の細胞株での実験を施行しており、想定以上の時間を要した。
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Strategy for Future Research Activity |
ERRを介した系の分子機序の解明については、マイクロアレイをすでに施行しており、その網羅的解析の結果より分子機序として重要な因子を選別し、その遺伝子の修飾が子宮体癌に及ぼす影響を検討していく。CRISPER/Cas9システムによる実験はすぐに開始できる状態にある。平成31年度に行う予定であるin vivo実験については一部既に遂行しており(XCT790について)、CRISPER/Cas9システムによるin vivo実験もn vitroの実験と並行して施行していく。
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Research Products
(2 results)
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[Presentation] Antitumor effect of XCT790, an estrogen-related receptor α inverse agonist, on uterine endometrial cancer cells and a xenograft mouse model.2018
Author(s)
Tetsuya Kokabu, Taisuke Mori, Hiroshi Matsushima, Kaori Yoriki, Hisashi Kataoka, Haruo Kuroboshi, Yosuke Tatsumi, Hiroshi, Morio Sawada, Jo Kitawaki.
Organizer
70th Annual Congress of the Japan Society of Obstetrics and Gynecology
Int'l Joint Research